注射用英夫利西单抗

S20060024

注射用英夫利西单抗

Infliximab for Injection

Centocor B.V.

1、类风湿关节炎 ：本品是疾病控制性抗风湿药物。对于中重度活动性类风湿关节炎患者，本品与甲氨蝶呤合用可用于 ：减轻症状和体征 ;改善身体机能，预防患者残疾。
2、克罗恩病 ：对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病患者，本品可用于 ：减轻症状和体征 ;达到并维持临床疗效 ;促进粘膜愈合 ;改善生活质量 ;使患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素。
3、痿管性克罗恩病 ：对于痿管性克罗恩病患者，本品可用于 ：减少肠-皮肤痿管和直肠-阴道痿管的数量，促进并维持痿管愈合 ;减轻症状和体征 ;改善生活质量。
4、强直性脊柱炎(AS) ：对于活动性强直性脊柱炎患者，本品可用于 ：减轻症状和体征，包括增加活动幅度 ;改善身体机能 ;改善生活质量。

英夫利西单抗。

药理作用 ：本品为人-鼠嵌合性单克隆抗体，可与TNFα的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合，抑制TNFα与受体结合，从而使TNF失去物活性。TNFβ(淋巴毒素α)是一种与TNFα利用相同受体的细胞因子，但本品并不抑制TNFβ的活性。TNFα的生物活性包括 ：诱导致炎细胞因子，如白介素-1和白介素-6(IL-1和IL-6) ;增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达粘附分子以增强白细胞迁移 ;活化嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的功能活性 ;诱生急性期反应物和其它肝脏蛋白质以及诱导滑膜细胞和/或软骨细胞产生组织降解酶。在体外和体内试验中，表达透膜TNFα的细胞与本品结合后可被溶解。在利用人体纤维母细胞、内皮细胞、嗜中性粒细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和上皮细胞进行的多项体外生物检测中，本品均可抑制TNFα的功能活性。抗 TNFα的抗体可降低小绢猴结肠炎模型的疾病活动性。在用鼠类胶原诱导性关节炎模型进行的试验中，抗TNFα抗体还可减轻滑膜炎和关节侵蚀。对由人体 TNFα表达所致的多关节炎的转基因小鼠，本品可预防该疾病的发生，且对已患病的小鼠，在给药后可使被炎症侵蚀的关节恢复。在体内试验中，本品可与人体 TNFα迅速形成稳定复合物，从而使TNFα失去生物活性。
在类风湿关节炎、克罗恩病和强直性脊柱炎患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNFα。对于类风湿关节炎，本品可减少炎性细胞向关节炎症部位的浸润 ;减少介导细胞粘附的分子[内皮细胞选择素、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)]的表达 ;减少化学诱导作用[白介素8(IL-8)和单核细胞趋化蛋白(MCP-1)]及组织降解作用[基质金属白酶(MMP)1和3]。克罗恩病和类风湿性关节炎患者经本品治疗后，血清中白介素-6(IL-6)和C-反应蛋白(CRP)的水平降低。经本品治疗的患者，其外周血液淋巴细胞在数量上或对促有丝分裂作用的增生反应(体外试验)上，较未接受治疗的患者并无显著降低。
对使用本品4周后结肠的组织学研究显示了TNFα检出浓度较使用前有显著降低。克罗恩病患者使用本品治疗后，也可观察到炎症反应标记物C-反应蛋白血清浓度的显著降低。使用本品后，患者体内的淋巴细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞数量趋向正常，对外周血白细胞总数的影响极小。相对未使用本品治疗的患者，使用本品治疗后，患者体内的外周血单核细胞(PBMC)因刺激而增生的反应并未减少，且应激后的PBMC在产生细胞因子方面无显著变化。对肠粘膜固有层的活体组织分析显示本品可减少能表达TNFα和γ-干扰素的单核细胞数量。其它组织学研究表明本品可减少炎性细胞向肠内病变部位的浸润以及这些部位炎症标记物的量。

尚未进行特定的药物相互作用研究。
依那西普(TNFα抑制剂)与阿那白滞素(白介素-1拮抗剂)合用时可能增加严重感染、嗜中性粒细胞减少症的风险，且相对于单独用药，此类合并用药并无临床优势。阿那白滞素与其它TNFα抑制剂(包括本品)合用可能产生类似的不良反应。

根据国外文献，现有安全性资料来源于2801名接受本品治疗的患者，其中类风湿关节炎1304名，克罗恩病 1106名，强直性脊柱炎272名，银屑病关节炎102名，其它疾病17名。输液反应(如呼吸困难、面色潮红、头痛和皮疹)是患者停药的主要原因。
不良事件汇总表
皮肤及附属物 ：皮疹、瘙痒、荨麻疹、出汗增加、皮肤干燥、真菌性皮炎、甲真菌病、湿疹、脂溢性皮炎、脱发。
中枢及外周神经系统 ：头痛、眩晕。
胃肠道系统 ：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、肠梗阻、呕吐、便秘。
呼吸系统 ：上呼吸道感染、下呼吸道感染(包括肺炎)、呼吸困难、鼻窦炎、胸膜炎、肺水肿。
全身性 ：乏力、胸痛、水肿、潮热、疼痛、寒战。
机体防御 ：病毒性感染、发热、脓肿、蜂窝组织炎、念珠菌病。
肌肉骨骼系统 ：肌肉痛、关节痛。
外周血管 ：面部潮红、血栓性静脉炎、淤斑、血肿。
心血管 ：高血压、低血压。
精神 ：失眠、嗜睡。
肝胆系统 ：肝功能异常。
泌尿系统 ：泌尿道感染。
眼部及视力 ：结膜炎。
心率及心律 ：心悸、心动过缓。
给药部位 ：输注部位反应。
白细胞及网状内皮系统 ：淋巴结病、嗜中性粒细胞减少症。
胶原 ：自身抗体。
红细胞 ：贫血。
输液反应 ：在临床试验中，输液中和输液结束后的2小时内，安慰剂组患者中有10%发生与输液相关的反应，本品组患者中有20%发生该反应。其中约有3%出现发热或寒战等非特异性症状，低于1%出现瘙痒或荨麻疹，1%出现心肺反应(主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难)或瘙痒、荨麻疹和心肺反应的合并症状。约有低于1%的患者出现了包括过敏、惊厥、红斑和低血压在内的严重输液反应。约3%的患者因与输液相关的反应而中断治疗。所有发生上述反应的患者无论接受治疗与否，均全部恢复。
本品上市后监察显示有过敏样反应的报告，包括喉头水肿、咽水肿和严重支气管痉挛，未见与这些反应相关的死亡病例。罕见与本品相关的癫痫发作的报告。
再次给药后的迟发性过敏/迟发性反应 ：根据国外文献，在1项临床研究中，41名克罗恩病患者中有37名在停用本品2-4年后，再次接受本品的治疗，有10名患者在输液后3-12天内发生不良事件，其中6名较严重。症状和体征包括 ：肌肉痛和/或关节痛伴有发热和/或皮疹，一些患者还出现瘙痒 ;面部、手部和唇部浮肿 ;吞咽困难 ;荨麻疹 ;咽喉痛 ;头痛。发生这些不良事件的患者在首次接受本品治疗时未发生过与输液有关的不良事件。在这37名患者中，以前使用过英夫利西单抗液体制剂的23名患者中有 9名(39%)发生了不良事件 ;在以前使用过英夫利西单抗冻干粉剂的14名患者中仅1名(7%)发生了不良事件。尚无足够的临床证据表明这些反应的发生是由于剂型不同而引起。患者的症状和体征经过治疗均得到改善和消除。由于停药1-2年的患者资料不足，无法确定此类不良事件的发生率。在临床试验和上市后监察中，用药间隔少于1年的患者罕有发生此类不良事件。
免疫原性 ：对本品产生抗体的患者发生与输液相关反应的可能性较大(约为2-3倍)，合用免疫抑制剂可降低产生本品抗体以及与输液相关反应的发生率。给药3次后继续接受维持治疗的患者中，约有10%产生了本品的抗体。在停药期大于16周后使用本品的克罗恩病患者本品抗体的产生率较高。
感染 ：在多项临床研究中，本品组患者的感染率为36%，安慰剂组患者的感染率为28%。在克罗恩病临床研究中，与安慰剂比较，未观察到本品可增加严重感染的风险。在类风湿关节炎临床试验中，在包括肺炎在内的严重感染发生率上，本品+甲氨蝶呤合用组高于甲氨蝶呤单用组，此现象尤其出现在剂量在6 mg/kg或以上时。
根据药品上市后经验，曾观察到一些病原体(包括病毒、细菌、真菌及原虫)引起的感染病例，感染病灶涉及多个器官系统。这些感染患者或单独使用了本品，或合并使用了免疫抑制剂。
肝胆系统 ：在本品上市后经验中有非常罕见的黄疸和肝炎(其中一些具有自身免疫性肝炎的特征)的病例报告。
在临床试验中，观察到了使用本品的患者出现中重度谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高，但未导致严重肝损伤。本品组(单用或与其它免疫抑制剂合用)患者转氨酶升高比例高于对照组，大多数转氨酶异常是一过性的，但少数患者转氨酶升高的时间较长。一般情况下，ALT和AST升高的患者均未出现症状，在继续使用本品、停用本品或调整合并用药后，该异常现象可减轻或消除。使用本品的患者中有1%出现ALT升高至正常范围上限的5倍或以上。
肿瘤或淋巴增生性疾病 ：在临床试验中，2629名接受本品治疗的患者中有33名、561名接受安慰剂治疗的患者中有5名出现新生或复发的肿瘤，此汇总的数据来源于用药超过 5387患者年的临床研究及其后长达3年的安全性观察，所观察到的发生率与人群流行病学研究的预期值相近。本品对此现象的影响尚不明确。
抗核抗体(ANA)/抗双链脱氧核糖核酸(dsDNA)抗体 ：临床试验中，基线时ANA阴性的本品组患者约有一半在治疗中ANA呈阳性，此现象在安慰剂组患者中的发生率约为20%。在本品组患者中抗dsDNA抗体的转阳率约为17%，而在安慰剂组患者中为0%。少见狼疮及狼疮样综合征的报告。
充血性心力衰竭 ：在1项评价本品对中重度心力衰竭(纽约心脏学会III/IV级且左心室射血分数≤35%)的II期临床研究中，将150名患者随机分为3组 ：10 mg/kg本品组51名、5 mg/kg本品组50名、安慰剂组49名，每组接受3次输液治疗，可观察到10 mg/kg本品组因心力衰竭加重而死亡和住院的发生率较高。在第28周时，10 mg/kg本品组有3例患者死亡，5 mg/kg本品组有1例患者死亡，安慰剂组无死亡。在同一时间点时，因心力衰竭加重而住院的病例数，10 mg/kg本品组有11例，5 mg/kg本品组有3例，安慰剂组有5例。在随访的第1年死亡的病例数，10 mg/kg本品组有8例，5 mg/kg本品组和安慰剂组各有4例。尚未研究本品对轻度心力衰竭(纽约心脏学会I/II级)的影响。
上市后用药经验 ：本品在全球范围内上市后用药经验中报告的其它不良事件列于下表。由于这些事件均来源于自发性报告，总体用药人数不详，因此不能明确判断其发生率或确定与本品的相关性。
上市后报告
血液 ：粒细胞减少症、特发性血小板减少性紫癜、各类血细胞减少症、血栓性血小板减少性紫癜。
全身性 ：过敏反应、过敏性休克、输液反应、血清病。
心脏 ：心包积液。
免疫 ：脉管炎。
神经学 ：中枢神经系统脱髓鞘性疾病(如多发性硬化症和视神经炎)、格林-巴利综合征、神经性病变、癫痫发作、横贯性脊髓炎。
机体防御 ：条件性感染(如曲霉病、非典型分枝杆菌病、球孢子菌病、隐球菌病、念珠菌病、组织胞浆菌病、李斯特杆菌病、肺囊虫病)、沙门菌病、败血症、结核病和乙型肝炎再活化。
呼吸 ：间质性肺炎/纤维化。
肝胆系统 ：肝细胞损害、肝炎、黄疸、自身免疫性肝炎和肝衰竭。
皮肤 ：血管炎(多发于表皮)。

已知对鼠源蛋白或本品其它成份过敏的患者禁用。
对于患有中重度心力衰竭(纽约心脏学会III/IV级)的患者，给予本品10 mg/mL可能增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。因此本品剂量高于5 mg/mL时禁用于中重度心力衰竭患者。

100mg

用法：静脉注射。 用量： 类风湿关节炎：首次给予本品3mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予1次相同剂量。本品应与甲氨蝶呤合用。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg，和/或将用药间隔调整为4周。 中重度活动性克罗恩病、痿管性克罗恩病：首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予1次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg。 强直性脊柱炎：首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔6周各给予1次相同剂量。使用指导：应进行无菌操作。 计算剂量，确定本品的使用瓶数：本品每瓶含英夫利西单抗100mg，计算所需配制的本品溶液总量。 使用配有21号(0.8mm)或更小针头的注射器，将每瓶药品用10mL无菌注射用水溶解：除去药品的翻盖，用医用酒精棉签擦拭药瓶顶部，将注射器针头插入药瓶胶盖，注入无菌注射用水。如药瓶内的真空状态已被破坏，则该瓶药品不能使用。轻轻旋转药瓶，使药粉溶解。避免长时间或用力摇晃，严禁振荡。溶药过程中可能出现泡沫，放置5分钟后，溶液应为无色或淡黄色，泛乳白色光。由于英夫利西单抗是一种蛋白质，溶液中可能会有一些半透明微粒。如果溶液中出现不透明颗粒、变色或其它物质，则不能继续使用。 用0.9%氯化钠注射液将本品的无菌注射用水溶液稀释至250mL：从250mL0.9%氯化钠注射液瓶或袋中抽出与本品的无菌注射用水溶液相同的液体量，将本品的无菌注射用水溶液全部注入该输液瓶或袋中，轻轻混合。 输液时间不得少于2小时：输液装置上应配有一个内置的、无菌、无热源、低蛋白结合率的滤膜(孔径≤1.2m)。未用完的输液不应再贮存使用。 未进行本品与其它药物合用的物理生化兼容性研究，本品不应与其它药物同时进行输液。 经胃肠道外给药的产品在给药前应目检是否存在微粒物质或变色现象。如果发现存在不透明颗粒、变色或其它异物，则该药品不可使用。 FDA妊娠分级 B级:在动物繁殖研究中(并未进行孕妇的对照研究)，未见到药物对胎儿的不良影响。或在动物繁殖性研究中发现药物有副作用，但这些副作用并未在设对照的、妊娠首3个月的妇女中得到证实(也没有在其后6个月具有危害性的证据)。

感染 ：在接受本品治疗的患者中曾发生细菌性感染(包括败血症和肺炎)、分枝杆菌感染[包括结核病(临床上多表现为播散性的或肺部以外的结核病)]、侵袭性真菌感染和其它条件性感染，其中某些感染可能导致死亡。应检查患者是否有潜在的结核病菌感染。在使用本品之前，应对有结核病菌感染的患者进行治疗。本品不应用于严重感染活动期的患者。伴有慢性感染或有反复感染病史的患者应慎用本品。应告知患者并使其尽可能避免处于可能引起感染的潜在危险因素中。
充血性心力衰竭 ：对于患有中重度心力衰竭(纽约心脏学会III/IV级)的患者，未发现给予本品5 mg/kg会增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。但是在5 mg/kg或以下剂量或对轻度心力衰竭(纽约心脏学会I/II级)患者，尤其在长期治疗中，不能排除不良反应的发生。因此，对心力衰竭患者，应在考虑其它治疗方法后，才能慎重使用本品，且剂量不应超过5 mg/kg。上市后经验显示，使用本品的患者(无论有无明显诱发因素)有心力衰竭加重的报告，罕见新发心力衰竭(包括无心血管疾病的患者)的报告，其中一些患者的年龄在50岁以下。如果决定给心力衰竭患者使用本品，应在治疗过程中对其进行严密观察。一旦心力衰竭的症状加重或出现新的心力衰竭症状，则应停用本品。
输液反应/过敏反应 ：本品的过敏反应可在不同的时间内发生，多数出现在输液过程中或输液后2小时内，症状包括荨麻疹、呼吸困难和/或支气管痉挛(罕见)、喉头水肿、咽部水肿和低血压。使用本品1-14天后，个别克罗恩病患者出现血清病样反应，症状包括发热、皮疹、头痛、咽喉痛、肌肉痛、多关节痛、手及面部浮肿和/或吞咽困难。如发生过敏反应，应立即采取治疗措施。发生严重反应时，应停止使用本品。
ATTRACT试验资料显示，一些预防性措施(使用对乙酰氨基酚和/或抗组胺药物)可减少输液反应的发生。为减少输液反应的发生，尤其对以前出现过输液反应的患者，应将输液速度放慢。
自身免疫 ：使用本品治疗可能会促使自身抗体的形成，罕见狼疮样综合征。若患者在接受本品治疗时出现狼疮样综合征征兆，则应立即停药。
神经系统 ：罕见本品及其它TNFα抑制剂与包括多发性硬化症在内的中枢神经系统脱髓鞘疾病(经临床症状新发或加重和/或放射学检查证实)有关的病例。罕见视神经炎和癫痫发作的病例，可能与本品的使用有关。对于曾患有或新近患有中枢神经系统脱髓鞘疾病的患者，应在给予本品前权衡利弊。
肝胆系统 ：在本品上市后经验中观察到非常罕见的黄疸和非传染性肝炎(其中一些具有自身免疫性肝炎的特征)的病例，还出现个别导致肝移植或死亡的肝衰竭病例。应对有肝功能障碍体征和症状的患者评价其肝脏损伤的情况。如患者的黄疸指数和/或谷丙转氨酶升高至正常范围上限的5倍以上，应停止使用本品，并针对异常情况进行全面检查。与使用其它免疫抑制剂观察到的一样，使用本品的乙肝病毒慢性携带者(即表面抗原阳性者)有出现乙型肝炎再活化的情况。在开始使用本品前和使用本品治疗的过程中，应对乙肝病毒慢性携带者进行适当的评价和观察。
TNFα抑制剂与阿那白滞素合用 ：在阿那白滞素与TNFα抑制剂依那西普合用的临床研究中，曾观察到严重感染的病例，与单独使用依那西普相比，疗效并未加强。根据阿那白滞素与依那西普合用发现的不良事件的性质，可推测出阿那白滞素与其它TNFα抑制剂合用可能产生类似的不良反应。因此，不建议本品与阿那白滞素合并使用。
疫苗接种 ：无资料显示接受TNF抑制剂治疗的患者在接种活疫苗后出现接种反应或被感染，但不建议本品与活疫苗同时使用。在ASPIRE研究中，每个治疗组中多价肺炎球菌疫苗的药物浓度增加2倍的患者比例相当，显示出本品不干扰T细胞依赖的体液免疫应答。