盐酸雷洛昔芬片

国药准字J20050070

盐酸雷洛昔芬片

Raloxifene Hydrochloride Tablets

礼来苏州制药有限公司

主要用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症,能显著地降低椎休骨折发生率。

易维特。

药理-治疗组：选择性雌激素受体调节剂(SERM).ATC码：G03XC01作为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，雷洛昔芬对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢(降低总胆固醇和 LDL-胆固醇)的激动剂，但对下丘脑、子宫和乳腺组织无作用。雷洛昔芬的生物学作用，如同雌激素一样是通过与高亲和力的雌激素受体结合和基因表达的调节为介导的。这种结合引起不同组织的多种雌激素调节基因的不同表达。最近的资料表明雌激素受体至少可以通过两种有配体、组织和/或基因特异性的旁路调节基因表达。 a) 骨骼的作用绝经后体内可利用的雌激素减少，导致骨吸收明显增强，骨量丢失和骨折的危险性显著增加。绝经后的前10年内骨丢失明显加快，尽管骨形成也代偿性加快，但不足以补偿骨吸收增强所致的骨丢失。其它可能引起骨质疏松症的危险因素包括绝经早;骨量减少(至少低于峰值骨量的1SD以下);体形瘦;白人和亚洲人种以及骨质疏松症家族史者。替代治疗通常可以逆转骨吸收过快。在绝经后骨质疏松妇女中，雷洛昔芬可以降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨矿盐密度(BMD)。基于这些危险因素，雷洛昔芬预防骨质疏松症适用于绝经10年以内的妇女，和腰椎BMD在正常青年人均值的-1.0至-2.5SD之间者，主要考虑到高龄时会发生骨质疏松性骨折的危险。雷洛昔芬治疗骨质疏松症适用于脊柱BMD在正常青年人均值2.5SD以下的骨质疏松症或严重的骨质疏松症者和/或伴有椎体骨折，无论其骨密度如何。 i) 骨折的发生率:。在一项平均年龄为66岁，患有骨质疏松症或伴有已存在骨折的骨质疏松症的7，750 7705名绝经后妇女参加的研究，雷洛昔芬治疗3年椎体骨折的发生率分别降低47%(RR0.53,CI0.35,0.79; p ii) 骨矿盐密度(BMD)。:雷洛昔芬每日一次的效果对年龄达60岁的有或没有子宫的绝经后妇女中进行了为期2年的观察。, 妇女的绝经年限为2至8年。三项研究包括1，764名绝经后妇女使用雷洛昔芬加钙或钙加安慰剂钙加安慰剂治疗。这些研究中有一项受试妇女以前进行过子宫切除术。与安慰剂相比，雷洛昔芬使髋部和脊柱骨密度和全身骨量显著增加。与安慰剂比较骨密度一般增加2%。治疗组的治疗组的骨密度也有类似增加。预防组, 组，雷诺昔酚, 雷洛昔芬治疗BMD增加和降低个体的百分比分别为：脊柱减低和增加分别为37%和63%;全髋部降低和增加分别为29%和71%。 iii) 钙动力：雷洛昔芬与雌激素对骨重建和钙代谢的作用相似。雷洛昔芬每日60mg使骨吸收降低的同时使钙平衡正向转移，使尿钙的丢失减少。 iv) 组织计量学(骨质量)：一项雷洛昔芬与雌激素的对比研究发现经两种药物治疗的骨组织学正常，未出现矿化缺陷，编织骨和骨髓纤维化。雷诺洛昔酚芬降低骨吸收;对骨的作用表现为血清和尿的骨转换标志物水平下降，放射性钙动力研究提示骨吸收降低，BMD增加和骨折发生率降低。 b) 对脂代谢和心血管危险因素的影响临床研究表明雷洛昔芬每日60mg能显著降低总胆固醇(3-6%)和LDL胆固醇(4-10%)。妇女的基础胆固醇水平最高者降低的幅度最大。HDL胆固醇和甘油三酯水平无明显变化。经过3年雷洛昔芬治疗使纤维蛋白原降低(6.71%)。在骨质疏松症的治疗研究中，与安慰剂比较需要开始降血脂的患者较少。没有资料能证明雷诺洛昔酚芬对心血管疾病有益处。雷诺洛昔酚芬治疗静脉血栓栓塞事件的相对危险度与安慰剂比较为2.32(CI1.26,4.26)与雌激素或性激素替代治疗比较相对危险度为 1.0(CI0.3，6.2)。治疗的最初前4个月血栓栓塞性疾病的危险性最大。 c) 对子宫内膜的影响临床研究中，雷洛昔芬对绝经后子宫内膜无刺激作用，与安慰剂比较，雷诺洛昔酚芬与不伴有不伴有点状出血或经血或内膜增生。所有的剂量组约对831名妇女进行了3，000次经阴道超声检查。雷诺洛昔酚芬治疗妇女子宫内膜厚度保持不变，与安慰剂组无区别。治疗3年后经阴道超声判断子宫内膜厚度增加至少5mm，在221名雷诺洛昔酚芬60mg/日治疗妇女的发生率为1.9%，在219名安慰剂治疗组为1.8%。雷诺洛昔酚芬和安慰剂治疗组报告子宫出血的发生率无差异。 使用雷洛昔芬60mg/日治疗6月所有病人的子宫内膜活检未见增生。此外一项使用日推荐剂量2.5倍的研究中也未见到内膜增生和子宫体积增大。骨质疏松症治疗研究的3年中对受试者(1781名患者患者)每年进行子宫内膜厚度评价，经过3年的治疗，雷洛昔芬组子宫内膜的厚度与基线时比较无改变。雷洛昔芬和安慰剂组比较妇女发生阴道出血和阴道分泌的发生率无差别。 雷洛昔芬治疗妇女因子宫脱垂需要外科干预者不比安慰剂组多。雷洛昔芬治疗3年，子宫内膜和卵巢癌的危险性未见增加。绝经后妇女经雷洛昔芬治疗3年良性子宫内膜息肉的发生率为0.7%，而安慰剂治疗组为0.2%。 d) 对乳腺组织的作用雷洛昔芬对乳腺组织无刺激作用。所有安慰剂对照研究，雷洛昔芬发生乳腺症状的频率和严重程度均与安慰剂组无差别(无肿胀、压痛和乳腺疼痛)。在雷洛昔芬的临床研究中有12，000名病人参加，多数患者治疗至少42月，发生新诊断乳腺癌的相对危险性明显减低，对几项研究合并分析表明雷洛昔芬治疗的绝经后妇女比安慰剂下降64%(RR0.36，CI0.20，0.65)。侵袭袭性雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌的发生的总体危险性降低80% (RR0.20, CI 0.09,0.41)。雷洛昔芬对ER阴性的乳腺癌的危险性无影响。这些观察支持雷洛昔芬对乳腺组无内在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬对乳腺癌的长期作用不详。 e) 对认知功能的影响 未发现对认知功能的不良影响。 临床前安全性资料：在一项2年的大鼠诱癌研究，在大剂量雌性组(279mg/kg/day)卵巢颗粒和鞘细胞肿瘤增加。该组雷洛昔芬的全身量(AUC)相当于绝经后妇女摄入每日60mg剂量的400倍。21个月的小鼠诱癌研究表明雄性予以41或210mg/kg剂量，睾丸间质细胞肿瘤、前列腺腺瘤和前列腺腺癌增加，雄性 210mg/kg剂量组的前列腺平滑肌瘤增加。雌性小鼠9至242mg/kg剂量(人体AUC的0.3到32倍)卵巢上皮样肿瘤的发生率增加，包括来源于颗粒和鞘细胞的良性和恶性肿瘤和良性的上皮细胞肿瘤。这些研究中的雌性啮齿类动物治疗均处在生育期，此时卵巢有功能并对激素刺激呈高反应。与这些啮齿类动物不同的是绝经后妇女卵巢功能对生殖类激素的刺激相对无反应。 在所有的实验系统组合中均未发现雷洛昔芬的生殖毒性。观察雷洛昔芬药理作用的同时观察了其对生殖和发育的影响.雷洛昔芬在每天每公斤0.1mg到10mg的剂量范围内能破坏雌性大鼠的发情周期但在治疗结束后不延缓受孕,仅空白期稍降低,孕期延长和改变胎鼠发育的时间.在着床前给药,雷洛昔芬可以延缓和破坏着床导致孕期延长和仔鼠外形变小，但子代的发育到断奶不受影响,家兔和大鼠中进行了致畸研究，家兔出现了流产和极少的室间隔缺损(³0.1mg/kg)和脑积水(³10mg/kg)。大鼠的胚胎发育延迟，肋骨变形和肾脏空洞形成(³1mg/kg)。 雷洛昔芬在大鼠子宫中有抗雌激素作用并可预防大鼠和小鼠的雌激素依赖性肿瘤的生长。

同时摄入碳酸钙或含铝和氢氧化镁的抗酸剂对全身使用雷洛昔芬不影响。同时服用雷洛昔芬和华法令不改变两种化合物的药代动力学。但发现能轻度减少凝血酶原时间，所以当雷洛昔芬与华法令或其他香豆素类衍生物合用时需要监测凝血酶原时间。对已经接受香豆素抗凝的药物在开始雷洛昔芬治疗后几周可能出现对在开始雷洛昔芬治疗后几周可能出现对凝血酶原时间的作用。雷洛昔芬不影响对单次使用甲基强的松龙的药代动力学。雷洛昔芬不影响地高辛曲线下面积(AUC)的稳定状态，地高辛的药物最大浓度(CMAX)的增加少于5%。在雷洛昔芬预防和治疗的临床研究中评价了同时服药物对雷洛昔芬血浆浓度的影响。经常同服的药物包括：对乙酰氨基酚，非甾体类抗炎药(如乙酰水杨酸，布洛芬，和萘普生。口服抗生素，H1拮抗剂，H2拮抗剂，和苯二氮卓类。未发现同服药物对雷洛昔芬血浆浓度的临床影响。若需要治疗阴道萎缩的症状，可以在临床治疗方案中同时经阴道使用雌激素制剂，与安慰剂比较使用雷洛昔芬的患者病人中局部雌激素的使用例数用量未见增加。雷洛昔芬在体外与华法令，苯妥因钠和三苯氧胺之间无相互作用。雷洛昔芬不宜与消胆胺(或其他阴离子交换树脂)同时服用，它可显著减低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环。与氨苄青霉素同服会减低雷洛昔芬的峰浓度，但由于不影响整体的吸收量和清除率，雷洛昔芬可以与氨苄青霉素同服。雷洛昔芬可轻度增加激素结合球蛋白的浓度，包括性激素结合球蛋白(SHBG)，甲状腺素结合球蛋白(TBG)和皮质激素结合球蛋白(CBG)，使相应的总的激素浓度增高，但并不影响自由激素的浓度。

无论其原因，参加研究的12，000名妇女在治疗期间为2至36月中出现的不良反应均做记录。绝大多数的不良反应通常无需停止治疗。在预防组组人群中出现因任何不良反应而中断治疗者：581名使用雷洛昔芬的病人病人为10.7%，而安慰剂组安慰剂组584名为11.1%。治疗组组由于任何不良事件而中断治疗者2，557名雷洛昔芬治疗病人为10.9%，而2,567名安慰剂治疗组为组为8.8%。与使用雷洛昔芬有关的不良反应在雷洛昔芬治疗组和安慰剂组之间有显著不同不同(p<0.05)，叙述如下：所有安慰剂对照的临床研究中静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓，肺栓塞和视网膜静脉血栓发生的频率约0.7%或3.25例/每1000病人.年。与安慰剂比较雷洛昔芬治疗的相对危险性为2.32(CI1.26，4.26)。开始治疗的4个月静脉血栓栓塞事件的危险性最大。浅静脉血栓性静脉炎的发生频率少于1%。与安慰剂比较使用雷洛昔芬的病人血管扩张(潮热)的发生轻度增加(骨质疏松症的预防研究，绝经后2至8年，雷洛昔芬和安慰剂分别为24.3%和 18.2%;骨质疏松症的治疗研究，平均年龄66岁，雷洛昔芬和安慰剂分别为9.7%和6.4%)，不良反应多数出现在开始治疗的6个月，在以后则极少出现。观察到的另一个不良反应为小腿痛性痉挛(预防组组雷洛昔芬和安慰剂分别为5.5%和1.9%，治疗组组雷洛昔芬和安慰剂分别为7.0%和3.7%)还观察到的一个不具统计意义的改变(p>0.05)，但有明显的剂量趋势。即外周水肿在预防组组雷洛昔芬组和安慰剂组分别为3.1%和1.9%，治疗组治疗组的发生率分别为5.2%和4.4%。有报道在雷洛昔芬治疗期间血小板数目轻度减少(6-10%)。

可能妊娠的妇女绝对禁用 正在或既往患有静脉血栓栓塞性疾病者(VETTE)，包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者。对雷洛昔芬或片中所含的任何赋形剂成份过敏。肝功能减退包括胆汁瘀积。严重肾功能减退者。难以解释的子宫出血者。雷洛昔芬不宜用于有子宫内膜癌症状和体征者、因为对这类病人的安全性尚未充分研究。

60mg × 7 。

每日口服1片(以盐酸雷洛昔芬计60mg),可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制。

雷洛昔芬可增加静脉血栓栓塞事件的危险性，这点与目前使用的激素替代治疗伴有的危险性相似。对任何原因可能造成静脉血栓事件的病人均需考虑危险-益处的平衡。雷洛昔芬在一些因疾病或其它情况而需要长时间制动的病人应停药。在出现上述情况时立即或在制动之前3天停药。直到上述情况被解决或病人可以完全活动才能再次开始使用雷洛昔芬。雷洛昔芬不引起子宫内膜增生。雷洛昔芬治疗期间的任何子宫出血都属意外并应请专家做全面检查。雷洛昔芬治疗期间最常见的子宫出血的原因是内膜萎缩和良性内膜息肉。绝经后妇女接受雷洛昔芬治疗的3年中，报道的良性内膜息肉为0.7%，而安慰剂治疗妇女为0.2%。雷洛昔芬主要在肝脏代谢。肝硬化和轻度肝功能不全(Child-Pugh A级)的病人单次使用雷洛昔芬的药代学与健康者比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍，并与总胆红素水平相关。雷洛昔芬在肝功能不全的妇女中的安全性和有效性未得到进一步的评价以前，此药不被推荐用于这类病人。如发现血清总胆红素，g谷氨酰转氨酶，碱性磷酸酶，ALT和AST在治疗中如有升高，就应严密监测。部分临床资料提示：在那些伴发因口服雌激素造成的高甘油三酯血症(5.6mmol/L)的病人中，雷洛昔芬可能会引起其血清甘油三酯水平的进一步上升。因此当有此类病史的病人使用雷洛昔芬时应监测血清甘油三酯水平。对于雷洛昔芬在乳腺癌患者患者中的安全性尚无足够的研究。目前没有关于雷洛昔芬单用或联合治疗早期或晚期乳腺癌的临床资料，因此只有当患者患者已完成针对其乳腺癌的治疗，包括辅助治疗后再应用雷洛昔芬进行骨质疏松的预防及治疗。 因为缺乏与全身雌激素合用的经验，不推荐同时使用。雷洛昔芬不适用于男性患者。 雷洛昔芬对减少血管扩张(潮热)无作用，对其他与雌激素有关的绝经期症状也无效。尚不清楚雷洛昔芬对驾驶和机器操作能力的影响。