奥氮平片

注册证号H20080289

奥氮平片

Olanzapine Tablets

Eli Lilly and Company Limited

奥氮平用于治疗精神分裂症。初始治疗有效的患者，奥氮平在维持治疗期间能够保持其临床效果。用于治疗中、重度躁狂发作。对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，奥氮平可用于预防双相情感障碍的复发。

本品主要成分为奥氮平。

药物治疗学归类 ：奥氮平属抗精神病药。ACT编码N05A H03(二氮杂和氧氮杂)。
奥氮平是一种抗精神病药，作用于多种受体系统,进而显示出广泛的药理学活性。
在临床前的研究中，奥氮平表现出与下列受体的亲和性(Ki<100 nM) ：五羟色胺5-HT2A/2C，5-HT3，5-HT6 ;多巴胺D1，D2，D3，D4，D5 ;胆碱能毒蕈碱样受体M1-M5 ;α1受体 ;以及组织胺H1受体。动物行为学研究显示，奥氮平对五羟色胺、多巴胺和胆碱能拮抗作用与其受体结合效应一致。已经在体外以及体内模型上证明，奥氮平与五羟色胺5-HT2受体亲和性比与多巴胺D2受体的亲和性高。电生理研究证明，奥氮平选择性地减少中脑边缘系统(A10)多巴胺能神经元的放电，而对涉及运动功能的纹状体通路(A9)影响很小。动物试验中，降低条件性回避反应与药物的抗精神病活性有关，而导致僵直的作用则与药物的运动副作用有关。奥氮平可以在低于致僵直的剂量下降低条件性回避反应。与某些其他抗精神病药不同，奥氮平可增强对""抗焦虑""实验的反应。
对健康进行的单次口服给药(10 mg)后正电子发射扫描(PET)研究显示，奥氮平对5-HT2A受体占据高于多巴胺D2受体。另外，一项对精神分裂症患者的SPECT研究揭示，奥氮平治疗有效的患者与利培酮等其他抗精神病药治疗有效的患者相比，以奥氮平治疗有效的患者纹状体D2受体占有率较低，与平具有可比性。
2项针对2900名既有阳性症状又有阴性症状的精神分裂症患者所进行的安慰剂对照研究，以及3项活物对照研究中的2项，均显示奥氮平对阴性症状和阳性症状的改善都显著优于对照。
临床试验
精神分裂症 ：在符合DSM-III-R精神分裂症标准的住院病人中进行的两项短期(为期6周)的对照临床试验确定了口服奥氮平治疗精神分裂症的疗效。其中一项研究设立了氟醇单药治疗组作为阳性对照组，但是该试验并未对这2种药物在具有临床意义的整个剂量范围进行比较。
试验中采用了多种评定工具，包括《简明精神科量表》(BPRS)，后者是一个由多个条目构成的一般精神病理学问卷，传统上用于评价药物治疗精神分裂症的效果。BPRS的精神病因子(概念紊乱、幻觉、多疑和离奇的思维内容)特别适合评价处于精神病活动期的精神分裂症患者。第二种传统的评估工具是《临床总体印象量表》(CGI)，它反映了对精神分裂表现较为熟悉和了解的观察者对患者总体临床状况的印象。此外，还采用了2种近年来刚制定的量表 ：一种是有30个条目的《阳性与阴性症状量表》(PANSS)，其中涵盖了BPRS的18个条目 ;另一种是《阴性症状量表》(SANS)。下述临床试验摘要着重总结了以下几个方面的结果 ：PANSS总分或BPRS总分 ;BPRS精神病因子 ;PANSS阴性症状分量表或SANS评分 ;CGI严重性。试验结果如下 ：
(1)在一项为期6周的安慰剂对照临床试验(n=149)中，奥氮平治疗组设有2个固定剂量 ：1 mg/天和10 mg/天，每天1次。10 mg/天剂量组在PANSS总分(也包括从中算出的BPRS总分)、BPRS精神病因子、PANSS阴性症状分量表和CGI严重性评分上均优于安慰剂组 ;但是1 mg/天组没有这个优势。
(2)另一项为期6周的安慰剂对照试验(n=253)中，奥氮平治疗组设有3个剂量范围：5.0±2.5 mg/天、10.0±2.5 mg/天和15.0±2.5 mg/天，均为每天1次。2个高剂量组(实际平均剂量分别是12和16 mg/天)在BPRS总分、BPRS精神病因子和CGI严重性评分上优于安慰剂组 ;奥氮平最高剂量组在SANS评分上优于安慰剂组。与中剂量组相比，高剂量组没有明显的优势。
对亚组人群(种族和性别)的分析发现，这些亚组人群的疗效没有任何差异。在1项时间较长的临床试验中，选择符合DSM-IV精神分裂症标准、在开放治疗期服用奥氮平病情稳定至少8周的的成年门诊患者(n=326)，将其随机分配到继续使用目前剂量奥氮平治疗组(剂量范围为10-20 mg/天)或安慰剂组。原计划在12个月的随访期内观察患者病情复发情况，复发的判定标准为BPRS阳性症状增加或住院治疗。然而，试验结果符合提前终止该试验的标准，因为安慰剂组与奥氮平组相比复发率过高，且在该试验的主要结果指标复发时间上，奥氮平组优于安慰剂组。因此，对于病情稳定约8周、随访观察期达8个月的病人，奥氮平在保持疗效方面优于安慰剂。
双相情感障碍 ：单一治疗 - 在2项短期(3周和4周)的安慰剂对照临床试验中，在符合DSM-IV标准的双相I型情感障碍躁狂发作或混合性发作患者中，确定了口服奥氮平治疗急性躁狂或混合性发作的疗效。这些临床试验的患者有或无精神病性特征，并且有或无快速循环病程。
在这些试验中，用于评定躁狂症状的主要评定工具是Young躁狂量表(Y-MRS)，该量表有11个条目，传统上用于评价躁狂症状(易激惹、破坏或攻击行为、睡眠、情感高涨、言语、活动增加、性兴趣、语言或思维障碍、思维内容、外貌和自知力)的程度，评分范围从0(没有躁狂特征)到60(最高分数)。这些试验的主要结果指标是Y-MRS总分在基线后的改变值。临床试验的结果如下 ：
(1)在一项为期3周的安慰剂对照临床试验(n=67)中，奥氮平的剂量范围为5-20 mg/天，每天1次，起始剂量为10 mg/天。在Y-MRS总分的减分值上，奥氮平优于安慰剂。在与第一个试验同时进行、设计相同的另一项临床试验中，奥氮平显示了同样的差异，但是可能由于样本量和中心间差异的原因，在这一结果指标上奥氮平并不优于安慰剂。
(2)在一项为期4周的安慰剂对照临床试验(n=115)中，奥氮平剂量范围为5-20 mg/天，每天1次，起始剂量为15 mg/天。在Y-MRS总分的减分值上，奥氮平优于安慰剂。
(3)在另一项临床试验中，361名病人符合DSM-IV双相情感障碍躁狂发作或混合性发作标准，且在最初平均为期约2周的开放治疗阶段以奥氮平5-20 mg/天治疗有效。将这些病人随机分组，一组继续使用相同剂量的奥氮平(n=225)，一组使用安慰剂(n=136)，以观察复发情况。在双盲治疗第59天，奥氮平组约50%的病人终止试验 ;在双盲治疗第23天，安慰剂组50%的病人终止试验。在开放治疗阶段，Y-MRS总分降到≤ (smaller than or equal to) 12，21项汉密尔顿抑郁量表评分(HAM-D 21)下降到≤ (smaller than or equal to) 8，则被认为治疗有效。双盲治疗期，Y-MRS 或HAM-D21总分增加≥ (greater than or equal to) 15，或者因为躁狂或抑郁住院，均属于病情复发。在随机分组期，继续服用奥氮平的患者复发时间明显延长。
联合治疗 - 在2项对照临床试验中，确定了口服奥氮平联合锂盐或丙戊酸盐治疗急性躁狂发作的疗效。入组患者符合DSM-IV双相I型情感障碍躁狂发作或混合性躁狂发作的标准。这些临床试验的患者有或无精神病性特征，并且有或无快速循环病程。试验结果如下 ：
(1)在为期6周的安慰剂对照联合用药试验中，将服用锂盐或丙戊酸盐治疗未完全控制躁狂发作或混合性发作的175名门诊患者(Y-MRS≥ (greater than or equal to) 16)随机分组，在使用原来治疗药物的基础上，分别加用奥氮平或安慰剂。奥氮平(剂量范围5-20 mg/天，每天1次，起始剂量10 mg/天)合并锂盐或丙戊酸盐(治疗物浓度范围分别为0.6-1.2 mEq/L或50 -125 ug/mL)在Y-MRS总分减分值上优于单用锂盐或丙戊酸盐。
(2)在为期6周的安慰剂对照联合用药试验中，将服用锂盐或丙戊酸盐治疗未完全控制躁狂发作或混合性发作的169名门诊患者(Y-MRS≥ (greater than or equal to) 16)随机分组，在使用原来治疗药物的基础上，分别加用奥氮平或安慰剂。奥氮平(剂量范围5-20 mg/天，每天1次，起始剂量10 mg/天)合并锂盐或丙戊酸盐(治疗物浓度范围分别为0.6-1.2 mEq/L或50 -125 ug/mL)在Y-MRS总分减分值上优于单用锂盐或丙戊酸盐。

潜在的相互作用对奥氮平药物的影响 ：单次服用抗酸剂(铝、镁)或西米替丁不影响奥氮平的口服生物利用度。但合用活性碳可使奥氮平口服生物利用度减低50-60%。(60 mg单次服用或60 mg/日连用8天)导致奥氮平最大浓度增加16%，奥氮平清除率平均降低16%。影响的幅度与个体间的总体变异程度相比很小，因此并不需要常规调整药物剂量。同时吸烟(非吸烟者与吸烟者相比，奥氮平的清除率下降33%，消除相末端半衰期延长21%)或服用卡马西平(服用卡马西平后奥氮平的清除率增加44%，终点消除半衰期加快22%)可能诱导奥氮平的代谢。吸烟和卡马西平治疗诱导P450 1A2的活性。
氟伏沙明是一种P450 1A2抑制剂，可以显著地抑制奥氮平的代谢。给予氟伏沙明后，不吸烟女性奥氮平的Cmax平均增加54%，而吸烟男性则平均增加77%。两者奥氮平的AUC值分别平均增加52%和108%。因此对于正在使用氟伏沙明或其它P450 1A2抑制剂(例如 ：环丙沙星)的患者，应考虑降低奥氮平的初始剂量。而对开始使用P450 1A2抑制剂的患者，奥氮平的用量也应适当减少。
奥氮平对其他药物的潜在影响 ：在单次用药的临床试验中，奥氮平不抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪(P450 2D6或P450 3A/1A2)，华法令(P450 2C9)，茶碱(P450 1A2)或安定(P450 3A4和P450 2C19)。与锂盐或比哌立登合用时没有相互作用。用核素标记的色素酶检验离体奥氮平的抑制代谢活性，发现奥氮平的抑制常数为3A4(491 uM)、2C9(751 uM)、1A2(36 uM)、2C19(920 uM)、2D6(89 uM)，而奥氮平的血浆浓度只有约0.2 uM。因此，奥氮平对P450系统的抑制最高不会超过0.7%。这些发现的临床意义尚不清楚。

很常见(>10%)：
临床试验中与奥氮平使用有关的很常见的不良反应只有瞌睡和体重增加。
对患有痴呆的老年患者进行的临床试验中，与奥氮平治疗有关的更高的死亡率和脑血管不良反应发生率比安慰剂更高。在这一人群中，与奥氮平治疗有关的很常见的不良反应(>10%)是步态异常和跌倒。肺炎、体温升高、乏力、红斑、视幻觉和尿失禁也常有报道(1-10%)。
在对阿尔茨海默病患者进行的临床试验中发现有步态异常。在对与帕金森病相关的药物引起的(多巴胺激动剂)精神病患者进行的临床试验中，帕金森症状的加重和出现幻觉的报道较安慰剂更为多见和频繁。
下表的不良反应基于临床试验中报告的不良事件和实验室检查。
血液和淋巴系统障碍 ：常见(1-10%)红细胞增多症。
代谢和营养障碍 ：很常见(>10%)体重增加 ;常见(1-10%)食欲增加 ;血糖水平升高(在超过5000名患者参加的奥氮平的临床研究中，基线非禁食血糖水平≤ (smaller than or equal to) 7.8 mmol/L。非禁食血糖水平≥ (greater than or equal to) 11 mmol/L(提示有糖尿病)的患者其血糖水平升高的发生率为1.0%，安慰剂为0.9%。而非禁食血糖水平≥ (greater than or equal to) 8.9 mmol/L但<11 mmol/L(提示有高血糖)的患者其血糖水平升高的发生率为2.0%，安慰剂为1.6%。高血糖症的自发报告事件很少见(<0.01%)) ;甘油三酯水平升高。
神经系统障碍 ：很常见(>10%) ：嗜睡。对阿尔茨海默病患者进行的临床试验中有步态异常。帕金森病患者中帕金森症状的加重和出现幻觉的报道较安慰剂更为多见。常见(1-10%) 头晕，静坐不能，帕金森症状，运动障碍(在临床试验中，奥氮平治疗的患者中帕金森症状和肌张力障碍的发生率不少见，但统计学上与安慰剂没有显著差异。奥氮平治疗的患者较氟醇递增剂量治疗的患者相比，帕金森症状、静坐不能和肌张力障碍的发生率低。如果患者没有既往存在急性和迟发性锥体外系运动障碍的详细病史的，则不能推断当前奥氮平引起更少的迟发性运动障碍和/或其它迟发性锥体外系综合征。)
心脏障碍 ：不常见(0.1-1%)心动过缓伴有或不伴有低血压或晕厥。
血管障碍 ：常见(1-10%)性低血压。
胃肠道障碍 ：常见(1-10%) 轻度而短暂的抗胆碱能反应,包括便秘和口干。
肝胆障碍 ：常见(1-10%) 轻度而短暂的无症状性肝脏转氨酶升高(ALT，AST)，尤其在治疗早期。
皮肤和皮下组织障碍 ：不常见(0.1-1%)光敏反应。
全身障碍和给药部位问题 ：常见(1-10%)衰弱，水肿。
尚在研究中的其他不良反应 ：很常见(>10%)血浆泌乳素水平升高，但罕见相关的临床表现(例如 ：男性发育、泌乳和增大)。多数患者，不用停药即可恢复正常水平 ;不常见(0.1-1%)肌酸磷酸激酶升高，QT间期延长。
下表的不良反应基于上市后自发报告的不良事件。
血液和淋巴系统障碍 ：少见(0.01-0.1%)白细胞减少症 ;很少见(<0.01%)血小板减少症，中性粒细胞减少症。
免疫系统障碍 ：很少见(<0.01%)变态反应(例如 ：过敏反应，血管性水肿，瘙痒或风疹)。
代谢和营养障碍 ：很少见(<0.01%) ：罕有高血糖症和/或糖尿病加重的自发报告，加重的情况偶可出现酮症酸中毒或昏迷，包括某些致死的情况(参见上面的注释1) ;高甘油三酯血症，高胆固醇和低温。
神经系统障碍 ：少见(0.01-0.1%) ：用奥氮平治疗的患者罕有惊厥的报道。多数此类病例均有惊厥病史或惊厥的危险因素。
很少见(<0.01%)：收到报告与奥氮平相关的神经阻滞剂恶性综合征(NMS)病例(参见【注意事项】)。奥氮平使用罕有帕金森症状、肌张力障碍和迟发性运动障碍的报道。突然停用奥氮平时，罕有急性症状如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等报道。
肝胆障碍 ：很少见(<0.01%)肝炎。
血管异常 ：很少见(<0.01%)血栓栓塞(包括肺栓塞和深静脉栓塞)，QT间期延长，室性心动过速/纤颤和猝死。
胃肠道系统障碍 ：很少见(<0.01%)胰腺炎。
骨骼和结缔组织及骨障碍 ：很少见(<0.01%)横纹肌溶解。
皮肤和皮下组织障碍 ：少见(0.01-0.1%)皮疹。
肾脏和泌尿系统障碍 ：很少见(<0.01%)尿潴留。
生殖系统和乳腺障碍 ：很少见(<0.01%)持续勃起。

奥氮平禁用于已知对该产品的任何成分过敏的患者。奥氮平禁用于已知有窄角性青光眼危险的患者。

5mg*28片。

精神分裂症 ：奥氮平的建议起始剂量为10 mg/天，每日1次，与进食无关。
在精神分裂症的治疗过程中，可以根据患者的临床状态调整日剂量为5-20 mg/天。建议经过适当的临床评估后，剂量可增加至10 mg/天的常规剂量以上，加药间隔不少于24小时。停用奥氮平时应逐渐减少剂量。
躁狂发作 ：单独用药时起始剂量为每日15 mg，合并治疗时每日10 mg。
预防双相情感障碍复发 ：推荐起始剂量为10 mg/日。对于使用奥氮平治疗躁狂发作的患者，预防复发的持续治疗剂量同前。对于新发躁狂、混合发作或抑郁发作，应继续奥氮平治疗(需要时剂量适当调整)，同时根据临床情况合并辅助药物治疗情感症状。
在精神分裂症、躁狂发作和双相情感障碍的预防治疗过程中，可根据个体临床状况不同，在5-20mg/日的范围内相应调整每日剂量。建议仅在适当的临床再评估后方可使用超过推荐剂量的药物，且加药间隔不少于24小时。奥氮平给药不用考虑进食因素，食物不影响吸收。停用奥氮平时应逐渐减少剂量。
肾脏和/或肝脏功能损害的患者 ：对这类患者应考虑使用较低的起始剂量(5 mg)。中度肝功能不全(肝硬变、Child Pugh 分级为A或B级)的患者初始剂量应为5 mg，并应慎重加量。
女性患者与男性相比 ：女性患者的起始剂量和剂量范围一般无须调整。
非吸烟患者与吸烟患者相比 ：非吸烟患者的初始剂量和剂量范围一般无须调整。
当有不止一个减缓代谢的因素(女性、年老、非吸烟)出现时，应考虑降低起始剂量。需要增加剂量时也应该保守。

罕有高血糖的报道，有糖尿病史的患者会罕见酮症酸中毒或昏迷，亦有数例死亡病例报道。某些病例报道有既往的体重增加，这可能是一种促发因素，建议对糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人进行适当的临床监查。
突然停用奥氮平时，极少出现下列急性症状，诸如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等(<0.01%)。停用奥氮平时建议逐渐减量。
合并症 ：离体实验证明奥氮平具有抗胆碱能活性，但临床试验中发生的与抗胆碱作用相关的事件很低。然而，奥氮平治疗有合并疾病的患者的临床经验有限，建议奥氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者。
不推荐使用奥氮平治疗帕金森病及与多巴胺激动剂相关的精神病。在临床试验中，有报道这类患者服用奥氮平后帕金森症状恶化，或幻觉比安慰剂更为常见和频繁(参见不良反应)，而奥氮平对于这些患者的精神病性症状的疗效与安慰剂相当。在这些试验中，要求患者使用最低起始有效剂量的抗帕金森药物(多巴胺激动剂)保持稳定状态，并且在整个试验过程中保持使用的抗帕金森药物种类和剂量的一致。奥氮平起始为2.5 mg/日，并根据研究者的判断最高调整到15 mg/日。
奥氮平没有被批准用作治疗痴呆有关的精神病和/或行为紊乱，对这类特殊的患者也不推荐使用，因为有增加死亡率和脑血管事件的风险。在一项安慰剂对照的临床试验中(6-12周)，受试者为患有痴呆的精神病和/或行为紊乱的老年人(平均年龄78岁)。和安慰剂比较，用奥氮平治疗的患者的死亡率有2倍的增加(分别为3.5%，1.5%)。但死亡发生率与奥氮平的剂量(平均日剂量为4.4 mg)或治疗的周期无正相关性。导致死亡率升高的风险因素包括,年龄大于65岁，吞咽困难，镇静状态，营养不良和脱水，肺部疾病(如吸入或非吸入性肺炎)，或同时服用苯二氮。然而，排除这些风险因素，使用奥氮平治疗的患者的死亡率依然高于服用安慰剂的患者。
在同一临床研究中，有报道脑血管不良事件(CVAE，即中风，瞬时的缺血发作)，其中包括死亡病例。用奥氮平治疗的患者出现脑血管不良事件的发生率为安慰剂的3倍(分别是1.3%，0.4%)。所有出现脑血管不良事件的用奥氮平和安慰剂治疗的患者均有已经存在的风险因素。与奥氮平治疗有关的CVAE的风险因素包括年龄大于75岁和血管/混合型痴呆。奥氮平的有效性在这些试验中没有证明。
在治疗精神病的过程中，患者临床状况的好转可能需要几天甚至几个星期。在此期间应密切监护患者。
乳糖 ：奥氮平片剂中含有乳糖。
患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏转氨酶ALT、AST升高，尤其是治疗早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出局限性肝脏功能减退的患者以及已使用潜在肝毒物治疗的患者应慎用奥氮平。治疗期间如出现ALT和/或AST升高，应注意观察并考虑酌减用药量。在业已诊断有肝炎的情况下，应该中断奥氮平治疗。
与其他神经阻滞剂类似，奥氮平慎用于白细胞和/或中性粒细胞计数减低的患者，服用已知能引起中性粒细胞减少症的患者，有药物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者，合并疾病、放疗或化疗导致骨髓抑制的患者以及嗜酸细胞增多症或骨髓增生症的患者。32名有与平相关的中性粒细胞减少或粒细胞缺乏病史的患者在奥氮平治疗后未发生中性粒细胞减低，奥氮平与丙戊酸钠合并使用时常见中性粒细胞减少症。
有关合并使用锂盐和丙戊酸钠的资料有限。尚无奥氮平与卡马西平合并使用的临床资料，只进行过药代动力学研究。
神经阻滞剂恶性综合征(NMS) ：NMS是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性的疾病。用奥氮平治疗的患者罕有NMS的报道。NMS的临床特征是高热、肌强直、意识改变和植物神经系统功能不稳定(脉搏和血压不规则、心动过速、大汗以及心脏节律紊乱)。附加症状还包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)以及急性肾衰。如果患者的症状和体征提示NMS，或表现为不能解释的高热而不伴有NMS的其他临床特征，那么所有的抗精神病药物，包括奥氮平均应停用。
奥氮平慎用于有惊厥发作史和有惊厥阈值降低因素的患者。目前奥氮平引起惊厥的报道很少，这些病例绝大多数报告有惊厥史和惊厥危险因素。
迟发性运动障碍 ：在为期1年或更短的对照研究中，奥氮平治疗中发生的运动障碍较少，且有统计学显著性。但长期用药会使迟发性运动障碍的危险性增加。因此，若用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，应考虑减少用药量或停药。停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化甚或加重。
考虑到奥氮平对中枢神经系统的基本作用，与其他中枢活物合用时或用于饮酒患者时应慎重。由于离体奥氮平表现出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或间接的多巴胺激动剂的作用。奥氮平治疗老年患者的临床实验中，偶有性低血压的报道。与其他抗精神病药一样，用奥氮平治疗65岁以上的患者时建议定期监测患者的血压。
临床试验中，接受奥氮平治疗的患者出现有临床意义的QTc间期延长(基线QTcF<500毫秒的患者，基线后任一点的QTcF≥ (greater than or equal to) 500毫秒)并不常见(0.1%-1%)，和安慰剂相比，没有统计学差异。但与其他抗精神病药一样，奥氮平与其他已知可以延长QTc间期的药物合用时要谨慎，尤其是在老年患者、先天性长QT综合征患者、充血性心脏衰竭患者、心肌肥厚、低钾血症或低镁血症的患者。
对奥氮平治疗与出现静脉栓塞之间的瞬时联系罕有报道(<0.01%)，两者之间的联系尚未确认。然而，由于精神分裂症患者往往伴有后天静脉栓塞的风险，因此所有可能与静脉栓塞相关的风险因素(如对患者实施固定术)均应给予考虑，并采取预防措施。
由于奥氮平可能导致瞌睡，患者在操作危险性机械包括机动车时应格外小心。