替吉奥胶囊

国药准字H20080802

替吉奥胶囊

Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules

山东新时代药业有限公司

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

本品为复方制剂，每粒胶囊含：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg。

1、抗肿瘤作用
本品对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26(小鼠)等各种皮下移植肿瘤，以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤(裸鼠)具有抑制肿瘤增殖的作用。
此外，本品对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型(小鼠)具有延长存活期的作用，对人胃癌、大肠癌细胞移植模型(裸鼠)具有抑制肿瘤增殖的作用。
2、作用机制
本品是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。
吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。
奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使本品口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。
毒理研究：
急性毒性试验结果显示：小鼠的LD50为441-551mg/kg，Beagle犬的LD50为53mg/kg。
长期毒性试验结果显示：本品对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。

(1)药物合用的禁忌(本品不得与下列药物合用)
药品名称 临床症状，处理措施 机理，危险因素
氟尿嘧啶类抗肿瘤药
氟尿嘧啶(5-Fu等)
替加氟尿嘧啶复方制剂(UFT等)
替加氟(Futraful)
去氧氟尿苷(Furtulon)
卡培他滨(Xeloda)
卡莫氟(Mifurol) 合并用药早期即可导致严重的血液系统障碍以及腹泻、口腔炎等消化道功能障碍。
停用本品后至少间隔7天以上再使用其他药物。其他药物停用后，亦需间隔适当的时间再给予本品。 本品中的吉美嘧啶可抑制合用药物中5-FU的分解代谢，使血中5-FU浓度显著升高(参照药代动力学项)。
亚叶酸+替加氟+尿嘧啶联合化疗
(亚叶酸+UFT等)
左亚叶酸钙+氟尿嘧啶联合化疗
(左亚叶酸钙+5-FU)
氟嘧啶类抗真菌药
氟胞嘧啶
(2)合并用药注意事项(该产品与下列药物合用时需注意)
药品名称 临床症状，处理措施 机理，危险因素
苯妥英钠 可发生苯妥英钠中毒(恶心、呕吐、眼球震颤、运动障碍等)。严密观察患者状态，发现异常立即停用本品并采取适当的措施。 替加氟可抑制苯妥英钠代谢，使其血药浓度升高
双香豆素钾 本品可增强双香豆素的作用，导致凝血功能异常。 机理不明
其他抗肿瘤药
放射线照射等 可增强血液系统、消化系统的副作用。注意观察患者的状态，发现异常应采取减量或停药等适当的措施。 副作用相互增强。

国外临床试验结果显示：
1、单独给药
在单独给药的临床试验中(曾治疗过的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者除外)，可进行副作用评价的病例共578例，副作用发生率87.2%(504例)。曾治疗过(紫杉烷类抗肿瘤药)的乳腺癌患者(包括不能手术的乳腺癌或复发性乳腺癌(不包括前期治疗的乳腺癌))、胰腺癌、胆道癌患者中的副作用发生率分别为96.4%、98.3%、94.9%，比其他肿瘤的发生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的发生率较高，尤以食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状明显。
副作用 单独给药的发生率
全部病例1(578例) 曾治疗过的乳腺癌(55例) 胰腺癌
(59例) 胆道癌
(59例)
发生率2
(3级以上) 87.2%
(22.5%) 96.4%
(30.9%) 98.3%
(42.4%) 94.9%
(30.5%)
白细胞减少
(低于2000/mm3) 45.8%
(2.8%) 69.1%
(29.1%) 32.2%
(0%) 49.2%
(3.4%)
嗜中性粒细胞减少
(低于1000/mm3) 43.9%
(8.5%) 72.7%
(10.9%) 27.1%
(6.8%) 42.4%
(5.1%)
血红蛋白减少
(低于8g/dL) 38.1%
(5.7%) 45.5%
(3.6%) 50.8%
(5.1%) 50.8%
(6.8%)
血小板减少
(低于5×104/mm3) 10.9%
(1.6%) 38.2%
(1.8%) 33.9%
(1.7%) 23.7%
(0%)
AST(GOT)升高 11.1% 34.5% 18.6% 37.3%
ALT(GPT)升高 11.1% 29.1% 16.9% 27.1%
食欲不振(3级以上) 33.9%
(3.5%) 54.5%
(5.5%) 61.0%
(13.6%) 33.9%
(6.8%)
恶心(3级以上) 22.3%
(0%) 47.3%
(0%) 55.9%
(10.2%) 32.2%
(3.4%)
呕吐(3级以上) 7.8%
(0.5%) 30.9%
(0%) 35.6%
(5.1%) 20.3%
(1.7%)
腹泻(3级以上) 18.7%
(2.9%) 38.2%
(5.5%) 37.3%
(6.8%) 22.0%
(1.7%)
全身倦怠感3 22.3% 47.3% 47.5% 35.6%
口腔炎 17.1% 41.8% 25.4% 27.1%
色素沉着 21.3% 47.3% 39.0% 42.4%
皮疹 11.8% 16.4% 22.0% 22.0%
注：1、曾治疗过的乳腺癌、胰腺癌和胆道癌患者除外
2、等级分类：按照NCI-CTC或日本癌症治疗学会标准进行统计
3、包括疲劳
2、联合用药
对非小细胞肺癌患者进行的Ⅱ期临床后期联合用药试验中，连续口服本品21天，第8天给予顺铂60mg/m2，可进行副作用评价的病例共55例，全部病例均发现副作用。
临床重要副作用见下表：
副作用 联合用药的发生率
非小细胞肺癌(55例)
发生率(3级以上)1 100%(61.8%)
白细胞减少(低于2000/mm3) 52.7%(5.5%)
嗜中性粒细胞减少(低于1000/mm3) 65.5%(29.1%)
血红蛋白减少(低于8g/dL) 90.9%(21.8%)
血小板减少(低于5×104/mm3) 60.0%(1.8%)
AST(GOT)升高 14.5%
ALT(GPT)升高 14.5%
食欲不振 78.2%(12.7%)
恶心(3级以上) 65.5%(10.9%)
呕吐(3级以上) 38.2%(7.3%)
腹泻(3级以上) 34.5%(7.3%)
口腔炎 25.5%
色素沉着 23.6%
皮疹 9.1%
注：1、等级分类：按照NCI-CTC进行统计
国内临床试验结果显示：
与本品有关的不良反应发生率为83.78%，其中主要为血液系统68.47%(白细胞减少的发生率为45.05%，血小板减少的发生率为20.72%，多为I、II度下降)，消化系统46.85%(恶心、呕吐39.64%、腹泻7.21%)，其他14.41%。本品的血液系统不良反应与替加氟相当，但其消化道反应明显好于替加氟。
本品相关不良事件的发生率为2.70%，主要表现为轻度的胃肠道出血、红细胞降低，发生率低于替加氟(3.48%)。

1、对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。
2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能会加重骨髓抑制)。
3、重度肾功能异常的患者禁用[因5-FU分解代谢酶抑制剂-吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)]。
4、重度肝功能异常的患者禁用(可能会加重肝功能异常)。
5、正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗(包括联合治疗)的患者禁用(详见【药物相互作用】)。
6、正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。
7、正在接受索利夫定及其结构类似物(溴夫定)治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。
8、妊娠或有可能妊娠的妇女禁用(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

20mg*42粒。

替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者：
一般情况下，根据体表面积按照下表决定的首次剂量。
用法为每日2次、早晚餐后口服，连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。
体表面积(m2) 首次剂量(按替加氟计)
<1.25 每次40mg
≥1.25～<1.5 每次50mg
≥1.5 每次60mg
可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为75mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40mg/次。连续口服21天、休息14天，给药第8天静脉滴注顺铂60mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。
用法用量的注意事项：
1、可根据患者情况，参照下述标准增减给药量
减量 首次剂量 增量
停药 每次40mg 每次50mg
停药←每次40mg 每次50mg 每次60mg
停药←每次40mg←50mg 每次60mg 每次75mg
每个周期内增量不得超过一个剂量等级。
2、若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实(无临床用药经验)。
3、为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查(血常规和肝肾功能)、全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期，按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查(详见【临床试验】)。
4、基础研究(大鼠)发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。
患者使用注意事项：
患者用药时应注意：
本药为铝塑泡罩包装(PTP)，应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。

1、慎用[下列患者应慎用替吉奥胶囊]
(1)有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制];
(2)肾功能异常的患者[因5-FU分解代谢酶抑制剂--吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)];
(3)有肝功能异常的患者(可能会加重肝功能异常);
(4)有感染性疾病的患者(感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重);
(5)糖耐量异常的患者(可能会加重糖耐量异常);
(6)有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者(可能导致症状加重或病情进展);
(7)有心脏病或心脏病病史的患者(可能会加重症状);
(8)有消化道溃疡或出血的患者(可能会加重症状);
(9)老年患者(详见【老年用药】)。
2、重要的注意事项
(1)替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。
(2)其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期(详见【药物相互作用】)。
(3)有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。
(4)曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病(败血病)导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。
(5)妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。
(6)本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病(详见【不良反应】)。