结合雌激素片

国药准字J20050119

结合雌激素片

Conjugated Estrogens Tablets

Newbridge, Co. Kildare, Ireland

适用于围绝经期、子宫无器质性病变的妇女。用于下列情况 ：治疗绝经后出现的中重度血管舒缩症状。治疗外阴和阴道萎缩。预防骨质疏松症。

结合雌激素。

本药由两种不同的药片组成 ：一种为含有结合雌激素0.625 mg的栗色片，第1-14日服用，每日口服一片 ；另一种为结合雌激素0.625 mg和醋酸甲羟孕酮5 mg合成的淡蓝色片，第15-28日服用，每日口服一片。其中的结合雌激素是雌素酮酯、马烯雌酮和17α-二氢马烯雌酮硫酸酯并可溶于水的钠盐，与之共存的还有少量的17α-雌二醇、马萘雌酮、17α-二氢马萘雌酮、17β-二氢马烯雌酮、17β-马萘雌酮、17β雌二醇和δ-8, 9-二氢雌酮。醋酸甲羟孕酮为黄体酮的衍生物。该药为一种白至类白色、无气味的结晶状粉末，在空气中稳定，在200-210℃间熔化。该药片易溶于，溶于和二氧杂环已烷，略溶于酒精和甲醇，微溶于醚以及不溶于水。安宫黄体酮的化学名称为孕-4-烯-3, 20-二酮，17-乙酰氧基-6-甲基- (6α)。 本药栗色片剂含有下列非活性成份 ：磷酸钙、硫酸钙、棕榈蜡、纤维素、一油酸甘油、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、药用釉、聚乙二醇、蔗糖、吡咯烷酮、二氧化钛、食用药用及化妆品用兰2号、药用及化妆品用红27号以及食用药用及化妆品用红40号。 每片淡蓝色药片含有结合雌激素0.625 mg和醋酸甲羟孕酮5 mg，以及下列非活性成份 ：磷酸钙、硫酸钙、棕榈蜡、纤维素、一油酸甘油、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、药用釉、聚乙二醇、蔗糖、吡咯烷酮、二氧化钛、和食用药用及化妆品用兰2号。 雌激素对女性生殖系统以及第二性征的发育和维持是至关重要的。通过直接作用，雌激素促进子宫、输卵管和阴道的生长和发育。雌激素同其它激素一起，诸如脑垂体激素以及黄体酮，通过促进乳腺管的生长、基质的发育以及脂肪的积聚促使女性增大。雌激素与其它激素，尤其是黄体酮，在月经排卵周期和妊娠过程中的关系是错综复杂的，并影响脑垂体促性腺激素的释放。 雌激素还可影响骨骼的形成、维护女性泌尿生殖系组织结构的健康状态和弹性，改变长骨骨骺端的状态，从而有助于青春期的突发性发育并影响其终结，以及和外生殖器的色素沉着。应用雌激素疗法可增加子宫内膜增加的危险性，后者有可能是子宫内膜腺癌的前期病变。临床研究结果表明，在用雌激素时加用孕激素进行替代疗法时，每个月经周期加用孕激素10日以上，对于子宫无器质性疾病的妇女来说，将减少子宫内膜增生的发生机率以及随之而发生的腺癌的危险性。结果显示，使用雌激素时加用孕激素进行替代疗法不会削弱雌激素现有适应症的有效作用。由大量临床实验提供的资料表明，将参考剂量的醋酸甲羟孕酮授予接受结合雌激素0.625 mg的妇女服用可减少增生性病变的发生机会，因而减少发展为腺癌的危险性。这便是临床的合理用药。 在心血管疾病低发、白色人种占97%的人群中进行的一项临床试验结果显示，本药在增加高密度脂蛋白-胆固醇和高密度脂蛋白2-胆固醇的亚片断方面明显小于单独使用结合雌激素，但在减低低密度脂蛋白-胆固醇方面可与单独使用结合雌激素同相。经过一年治疗后，总胆固醇浓度明显低于基线浓度。 应用结合雌激素的药理作用类似于内源性雌激素。在靶组织（女性生殖器、、丘脑下部、脑垂体），雌激素进入细胞然后被输送进细胞核。在雌激素的作用下，产生了特殊的RNA和蛋白质的合成。已注意到醋酸甲羟孕酮的雄激素样作用和同化作用，但该药明显缺乏雌激素的活性。经肠道外途径应用醋酸甲羟孕酮可抑制促性腺激素的产生，随后阻止了卵泡的成熟和排卵。尽管如此，现存资料表明，当每日一次以常用推荐口服剂量给予时，上述情况并不会发生。醋酸甲羟孕酮是部分通过减少子宫内膜细胞核雌激素受体和抑制子宫内膜组织上皮DNA合成而起作用的。

药物/实验室检查的相互关系：
1 加速了凝血酶原时间，部分促凝血酶原激酶时间和血小板凝集时间；升高了血小板计数；增加了Ⅱ因子、Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ因子凝集活性，Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅶ－Ⅹ因子复合物，Ⅱ－Ⅶ－Ⅹ因子复合物，β血小板球蛋白；降低了抗Ｘａ和抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性；增加了纤维蛋白原和纤维蛋白原活性；增加了纤溶酶原抗原和活性。
2 增加的甲状腺结合球蛋白（TBG）可使循环中总甲状腺激素增加，后者用蛋白结合碘（PBI）测定，增加了T4水平（用柱或放射免疫法）或T3水平（用放射免疫法测定）。而T3树脂摄取下降，反映TBG升高。游离T3和游离T4浓度则未变。
3 血清中其他结合蛋白，即皮质结合球蛋白（CBG）和性腺激素结合球蛋白（SHBG）可能升高，分别使循环中皮质和性升高。游离和具生物学活性的激素浓度不变。其他血浆蛋白亦可能升高（血管紧张素原/肾素底物,α1抗胰蛋白酶,血浆铜蓝蛋白）。
4 HDL和HDL-2浓度升高，LDL-胆固醇浓度降低。

生殖泌尿系统 ：阴道出血的形式改变和异常停药性出血、突发性大量出血、少量阴道出血、子宫颈分泌物量的改变、经前紧张综合征样症状、膀胱炎样症侯群、子宫平滑肌瘤增大、阴道念珠菌病、闭经、子宫颈糜烂变化。 ：压痛、增大、溢乳。 胃肠道 ：恶心、胆汁郁积型黄疸、食欲改变、呕吐、下腹部痉挛、饱胀、胆囊疾病的发病率上升、胰腺炎。 皮肤 ：当药物停用时，褐黄斑或黑斑病可持续存在，多形性红斑、结节性红斑、出血性皮疹、头发脱落、多毛症、瘙痒、荨麻疹、全身性皮疹、痒或不痒的皮疹（过敏性）、痤疮。 心血管系统 ：易感个体可出现血压改变、血栓性静脉炎、肺栓塞、脑血栓形成和栓塞。 中枢神经系统 ：头痛、眩晕、精神压抑、神经紧张、偏头痛、舞蹈病、失眠、嗜睡。 眼 ：视网膜血栓形成和视神经炎。角膜曲率变陡、难以放置角膜接触镜（隐形眼镜）。 其它各种表现 ：体重增加或减轻、水肿、改变、疲乏、背部疼痛、碳水化合物耐量减低、卟啉病加重、发热、过敏样反应、过敏反应。

下列患者不能应用雌激素：
1 已知或怀疑妊娠（见方框内警告）。孕妇使用雌激素可能对胎儿有害。
2 未确诊的异常生殖器出血。
3 已知或怀疑患有乳腺癌，除了治疗某些转移性癌的病人。
4 已知或怀疑患有雌激素依赖性肿瘤。
5 活动性血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病。以前患有与使用雌激素相关的血栓性疾病。
6 对本品过敏者。

0.3mg

从第1日到第14日，口服栗色片每日一片。从第15日到第28日，口服淡蓝色片每日一片。

Ａ一般注意事项 1.加用孕激素。在雌激素应用周期中加用孕激素10天或10天以上的研究报道，该法较单用雌激素治疗可减少子宫内膜增生。对子宫内膜的形态学和生化研究提示，应用10-14天的孕激素可使子宫内膜完全成熟，减少可能发生的增生变化。然而，在雌激素替代治疗中应用孕激素可能有危险性。潜在的危险包括对脂蛋白代谢的副作用、葡萄糖耐量降低及可能增强乳腺上皮组织的有丝分裂活性，但几乎没有流行病学数据证实这一点（见注意事项下节）。选择孕激素及其应用剂量和方法有利于减少这些副作用，但这些结果还有待进一步研究。 2.心血管危险性。对绝经后妇女，雌激素替代治疗与心血管疾病减少的因果关系尚未证实。更进一步讲，加用孕激素的有益作用尚待证实。在一项大规模前瞻性临床试验中，大多数病人为试验检查证实为冠心病的老年绝经妇女（试验开始时的平均年龄为67岁）。以雌激素/孕激素治疗后，在平均4.1年的随访中发现冠心病（死亡或非致命性心肌梗塞）复发的总发病率没有降低。试验检查证实为冠心病被定义为出现以下一项或几项：曾患有心肌梗塞、曾进行过经皮血管再造术、曾进行过冠脉搭桥手术、血管造影显示1个或多个主冠状动脉出现50%以上阻塞。在治疗的第1年，治疗组冠心病的发病率高于安慰剂组，第3-5年，治疗组冠心病的发病率低于安慰剂组。随后在对患有冠心病的绝经后妇女进行的流行病学研究中也发现同样的趋势。一项进行中的大规模随机、安慰剂对照试验的早期观察认为，与安慰剂组相比，无冠心病病史的妇女单独服用雌激素或同时服用孕激素后，其在试验初期发生心脏病、中风和静脉血栓栓塞的比率略高。但随着试验的进行，这一差别趋向减少，并可不复存在。建议医生权衡每个病人采用本疗法潜在的利弊。近年来，许多已发表的文献提示，绝经后不加孕激素的口服雌激素替代治疗与妇女心血管疾病降低之间可能有因果关系。虽然有许多评估其统计学相关性的观察研究报道，雌激素服用者冠心病的危险性和相关的死亡率可下降20%-50%，但以下是在解释这些报道时必须考虑的：（1）由于这些研究中仅一项是随机的，且样本太小，以至不能得到具显著意义的统计学结果，所有相关研究可发生偏差。因此，冠状动脉疾病危险性的降低不能肯定地归于雌激素替代治疗。这可能是由研究妇女的生活方式和医学方面的特征所致，因为受试者是健康妇女。一般来讲，与未接受雌激素治疗者相比，接受治疗的妇女均有较高的社会地位、经济收入和教育状况，体态更苗条，更具活力，可能经过手术绝经，患糖尿病的可能性小。虽然有些研究试图控制这些选择因素，但是往往是合理设计的随机试验不能证实由那些严谨性较差的研究设计所提出的有益设想。因此，正在进行和将进行的大规模随机试验可能不能证实这一显而易见的优点。（2）目前的医疗实践常包括对有完整子宫的妇女加用孕激素治疗（见警告和注意事项）。尚不清楚加用孕激素对缺血性心肌病的危险性的影响，但是所有能用于临床的孕激素至少可逆转雌激素对高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇的某些有益作用。（3）目前尚不清楚孕激素对乳腺癌的危险，已有的流行病学证据提示，孕激素不能降低长期应用雌激素替代疗法引起的中度增加的乳腺癌发病率（见警告）。因为已知有子宫的妇女长期应用雌激素会使子宫内膜癌的危险性增加，医生常建议这些妇女必须同时服用孕激素和雌激素。当考虑用雌激素和孕激素作为激素替代治疗时，要劝告医生和病人权衡加用孕激素的利弊。需有大规模的随机、安慰剂对照临床试验及进一步的流行病学研究以澄清这些观点。 3.体格检查。在开始用雌激素治疗之前，要取得完整的病史及家族史。治疗前及周期性的体格检查必须特别注意包括血压、、腹部和盆腔器官，以及巴氏涂片试验。作为常规，在未对病人复查时，开具雌激素处方不能超过1年。 4.高凝状态。有研究表明，用雌激素替代治疗的妇女有高凝状态，主要与抗凝血酶活性下降有关。这一作用似呈剂量和用药时间依赖性，但不如口服避孕药明显。与绝经前妇女相比，绝经后妇女也有凝血参数基础水平增高的趋势。有报道认为，绝经后低剂量美雌醇可使血栓栓塞危险性增加，虽然大多数研究（主要是结合型雌激素应用者）报道无此危险性升高。对以前曾有血栓栓塞疾病的妇女的高凝状态无足够的资料。 5.家族性高脂蛋白血症。有家族性脂蛋白代谢缺陷的病人，雌激素治疗会大量增加甘油三酯而导致胰腺炎和其他并发症。 6.体液潴留。雌激素可导致某种程度的体液潴留，加重下列病情，如哮喘、癫痫、偏头痛，心肾功能不全，必须密切观察。 7.子宫出血和痛。有些病人可出现意外的雌激素刺激症状，如异常子宫出血和痛。 8.肝功能损害。肝功能损害的病人可能影响雌激素的代谢，应慎用。 9.子宫纤维瘤。在雌激素应用期间，使用前已经存在的子宫平滑肌瘤的体积可增大。 10.低钙血症。在患有与骨代谢疾病相关的严重低钙血症的病人，应慎用雌激素。 11.根据口服避孕药得到的资料显示，在进行可能增加