注射用伏立康唑

注册证号H20040662

注射用伏立康唑

Voriconazole for Injection

本品是一种广谱的类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

本品主要成分：伏立康唑.

伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-去甲基化，从而抑制麦角的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点。微生物学:临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈，参见后面的临床经验部分）。其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophora spp.、荚膜组织胞浆菌。0.05-2μg/ml 的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理学检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。已发现对伏立康唑敏感性减低的临床菌株。但是，最低抑菌浓度值的增高并不一定导致临床治疗失败，在对其他吡咯类药物耐药菌株所致的感染中，也有临床治疗有效者。由于临床试验中入选患者的复杂性，很难确定体外抗菌活性和临床治疗结果之间的关系。药敏试验中伏立康唑的临界浓度尚未确立。耐药性:关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些吡咯类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。

伏立康唑禁止与其他药物，包括肠道外营养剂（如Aminofusin 10% Plus）在同一静脉通路中滴注。伏立康唑与Aminofusin 10% Plus 物理不相容，二者在4℃储存24 小时后可产生不溶性微粒。伏立康唑不宜与血制品或任何电解质补充剂同时滴注。伏立康唑注射剂可与全胃肠外营养液不在同一静脉通路中同时静脉滴注。4.2%的碳酸氢钠静脉注射液与伏立康唑存在配伍禁忌，该稀释剂的弱碱性可使伏立康唑在室温储存24 小时后轻微降解。虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏，但仍不推荐使用4.2%的碳酸氢钠注射液作为稀释剂。本品与其它浓度碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚。本品禁止与CYP3A4 底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血浓度增高，从而导致Q-T 间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速。本品禁止与利福平，卡马西平和合用，后者可以显著降低本品的血浓度。本品不可与麦角生物碱类药物（，二氢）合用。麦角生物碱类为CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度增高可导致麦角中毒。西罗莫司与伏立康唑合用时，前者的血浓度可能显著增高，因此这两种药物不可同时应用。本品禁止与利托那韦（每次400mg，每12 小时1 次）合用。健康受试者同时应用利托那韦（每次400mg，每12 小时1 次）与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。利托那韦每次100mg，每12 小时一次用于抑制CYP3A，从而使其他抗逆转录病毒药物浓度增高，但这种给药方案对伏立康唑浓度的影响尚无研究。本品禁止与依法韦伦同时应用。二者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，依法韦伦的血药浓度则显著增高。本品禁止与利福布丁同时应用。二者合用，伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁的血药浓度则显著增高。

总体情况:在治疗试验中最为常见的不良事件为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。

本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。

200mg

本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml，再稀释至2-5mg/ml。本品不宜用于静脉推注。建议本品的静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，稀释后每瓶滴注时间须1 至2 小时以上。用药,静脉滴注和口服的互换用法,无论是静脉滴注或口服给药,首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。口服:患者体重≥40kg,患者体重<40kg 负荷剂量:每12 小时给药1 次，每次400mg 每12 小时给药1 次，每次200mg（第1 个24 小时）(适用于第1 个24 小时) (适用于第1 个24 小时)维持剂量（开始用药每日给药2 次，每次200mg 每日给药2 次，每次100mg 24 小时以后）

1警告 :视觉障碍：疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。 肝毒性：在临床试验中，伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见（包括肝炎，胆汁淤积和致死性的暴发性肝衰竭）。有报道肝毒性反应主要发生在伴有严重基础疾病（主要为恶性血液病）的患者中。肝脏反应，包括肝炎和黄疸，可以发生在无其它确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。 监测肝功能：在伏立康唑治疗初及治疗中均需检查肝功能。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查（特别是肝功能试验和胆红素）。如果临床症状体征与肝病发展相一致，应考虑停药。 孕妇 ：伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。 生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2计算，相当于0.3倍的推荐维持剂量)的剂量下,伏立康唑对大鼠有致畸作用（腭裂、肾积水/输尿管积水）。在100mg/kg（6倍推荐维持剂量）的剂量下，伏立康唑对兔子具有胚胎毒性。对大鼠的其他影响包括骶尾骨、颅骨、耻骨、舌骨和多数肋骨的骨化减弱、胸骨节异常和输尿管/肾盂扩张。任何剂量的伏立康唑都可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg剂量下，伏立康唑还可使大鼠妊娠时间延长，难产，导致围产期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔体重降低，骨骼变异率增高、颈肋和胸骨体外的骨化点增多。 如在孕期使用伏立康唑，或在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在危险。 半乳糖不耐受：伏立康唑片剂中含有乳糖成分，罕见的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障碍者不宜应用本品。 一般注意事项:一些吡咯类类药物，包括伏立康唑，可引起心电图QT间期的延长。在伏立康唑临床研究及上市后的监测中，罕有发生尖端扭转性室速的报道。在伴有多种混合危险因素的重症患者中，例如伴有心肌病、低钾血症、曾进行具有心脏毒性的化疗以及同时应用其他可能引起尖端扭转性室速的药物，有发生尖端扭转性室速的报道。 在上述有潜在心律失常危险的患者中需慎用伏立康唑。 在应用伏立康唑治疗前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。 与静脉滴注有关的反应 ,健康受试者在静脉滴注过程中发生的与滴注相关的类过敏反应主要为脸红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹，上述反应并不常见且多为即刻反应。一旦出现上述反应考虑停药。 患者须知 :应当告知患者： 伏立康唑片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。 伏立康唑可能引起视觉改变，包括视力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶，如果在用药过程中出现视觉改变，应避免从事有潜在危险性的工作，例如驾驶或操纵机器。用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。验室检查用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。 用药期间必须监测肾功能（主要为血肌酐）肝功能（主要为肝功能检查和胆红素）。
2孕妇:目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料。动物实验显示本品有生殖毒性（参见临床前安全性资料），但对人体的潜在危险性尚未确定。伏立康唑不宜用于孕妇，除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。育龄期妇女:育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。哺乳期妇女:尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。除非明显的利大于弊，否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。
3伏立康唑在12 岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。在治疗性研究入选年龄为12-18 岁的侵袭性曲霉病患者22 例，分别给予伏立康唑的维持剂量，即每12 小时1 次，每次4mg/kg，12 例（55％）患者治疗有效。
4静脉滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80％-90％。但是，总的安全性老年人与年轻人相仿，因此无需调整剂量。