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波生坦片

  • 【 商品名 】
  • 【通用名称】波生坦片
  • 【批准文号】注册证号H20070091
  • 【生产厂商】Actelion Pharmaceuticals Ltd.
  • 【功效主治】本品用于治疗WHO III 期和IV 期原发性肺高压病人的肺动脉高压,或者硬皮病引起的肺高压。

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波生坦片说明书
  • 【批准文号】

    注册证号H20070091

  • 【中文名称】

    波生坦片

  • 【产品英文名称】

    Bosentan Tablets

  • 【生产企业】

    Actelion Pharmaceuticals Ltd.

  • 【功效主治】

    本品用于治疗WHO III 期和IV 期原发性肺高压病人的肺动脉高压,或者硬皮病引起的肺高压。

  • 【化学成分】

    化学名称:4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2,2’]-二嘧啶-4-基]-苯璜酰胺一水化合物

  • 【药理作用】

    本品是一种双重内皮素受体拮抗剂,具有对ETA 和ETB 受体的亲和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力,从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。 神经激素内皮素是一种有力的血管收缩素,能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在许多心血管失调疾病,包括肺动脉高压,血浆和组织的内皮素浓度增加,表明内皮素在这些疾病中起病理作用。在肺动脉高压,血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。 波生坦是特异性内皮素受体。波生坦与ETA 和ETB 受体竞争结合,与ETA 受体的亲和力比与ETB 受体的亲和力稍高。在动物肺动脉高压模型中,长期口服波生坦能减少肺血管阻力、逆转肺血管和右心室肥大。在动物肺纤维化模型中,波生坦能减少胶原沉积。

  • 【药物相互作用】

    细胞色素P450 系统: 波生坦对细胞色素P450 同工酶CYP1A2、CYP3A4、 CYP2C9、CYP2C19 和CYP2D6 没有相关的抑制作用。本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。
    波生坦是CYP3A4 和CYP2C9 的轻微至中度的诱导剂。伴随使用本品时,被这 2 种酶代谢的药物血浆浓度可能降低。
    华法令: 伴随使用本品,500mg 每日2 次,可使S-华法令和R-华法令的血浆浓度降低大约30%。长期接受华法令治疗的肺动脉高压病人服用本品 125mg, b.i.d.,对凝血时间/INR 没有临床显著的影响。对华法令无须另外调整剂量,但建议进行常规INR 监测。
    辛伐他汀和其它他汀:伴随使用本品时会降低辛伐他汀和它的主要活性β- 氢氧基酸代谢物的血浆浓度,大约50%。本品的血浆浓度不受影响。本品也降低其它主要受CYP3A4 代谢的他汀类的血浆浓度。对于这些他汀类,须考虑他汀功效下降。
    格列本脲:在接受格列本脲伴随治疗的病人中观察到转氨酶升高的风险。因此,禁止本品和格列本脲联合使用,应考虑用其它替代的降血糖药物(见禁忌)。联用本品可使格列本脲的血浆浓度降低约40%。本品的血浆浓度也降低30%。本品也可能降低其它主要由CYP2C9 和CYP3A4 代谢的降血糖药物的血浆浓度。使用这些药物病人,须考虑血糖失控的可能性。
    酮康唑:本品和酮康唑伴随使用可使本品的血浆浓度增加大约2 倍。无需剂量调整,但应考虑本品作用增加。
    尼莫地平、地高辛、洛沙坦:本品与地高辛和尼莫地平之间没有药代动力学的相互作用。洛沙坦对本品血浆水平没有影响。
    A:伴随使用本品可使血液中A 的浓度降低大约50%。联用本品的初始谷浓度比单独使用时高大约30 倍。但在稳态时,本品的血浆浓度仅仅高出3-4 倍。禁止本品和A 联用。
    没有进行他克莫司的药物相互作用的研究,但可预计有相似的相互作用。建议避免将本品和他克莫司伴随使用。
    激素避孕药: 没有进行与口服、注射或者植入避孕药的特殊相互作用研究。许多这类药物被CYP3A4 代谢,当与本品联用时有避孕失败的可能性。因此应采用另外或者替代的避孕方法。

  • 【不良反应】

    本品治疗病人中发生率低于1%的不良事件为:碱性磷酸酶增加、过敏性休克、厌食、腹水、吸引、哮喘、房室完全阻滞、血尿素增加、支气管痉挛、心跳停止、中枢神经系统阻抑、脑血管病、胸痛(非心脏)、凝血时间延长、凝血时间缩短、结膜炎、膀胱炎、脱水、皮炎、注意力失调、皮肤干燥、十二指肠溃疡、排尿困难、淤斑、湿疹、嗜酸性细胞计数增加、鼻出血、红斑、眼炎、情绪激动、气胀、胃肠炎、糖耐量受损、痛风、血尿、咯血、轻偏瘫、脑积水、高血糖、感染、失眠、肠梗阻、过敏、乳酸脱氢酶增加、疲劳、增加、易排便、情绪不宁、嘴溃疡、肌肉痉挛、颤搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、梦魇、疼痛、恐慌、感觉异常、外周局部出血、畏光、肺炎、肾衰、肾功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不宁腿综合征、负重感、颤抖、皮肤变色、瞌睡、痰液增加、Stevens-Johnson 综合症、蛛网膜下腔出血、出汗增加、心动过速、口渴、血小板减少、耳鸣、震颤、尿频、尿深、荨麻疹、迷走发射、心室心率失常、心动过速、眩晕、虚弱、体重降低以及眼球干燥。 实验室异常: 安慰剂对照研究中,丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)高于正常上限值3 倍的发生率,在本品治疗病人中为11%(n=658),在安慰剂治疗组中为2%(n=280)。95 名肺动脉高压病人接受本品125mg、b.i.d.治疗,12%病人ALT 和AST 增加3 倍;70 名肺动脉高压病人接受本品 250mg、b.i.d.治疗,14%病人ALT 和AST 增加3 倍。在接受125mg、b.i.d 治疗的病人中,2%病人ALT 和AST 增加8 倍;接受250mg、b.i.d.治疗的病人中,7%病人ALT 和AST 增加8 倍。胆红素升高至超过正常值上限的3 倍,与本品治疗的658 名病人中的2名(0.3%)转氨酶升高有关。 本品引起的ALT 和AST 升高是剂量相关的,发生于治疗的早期,偶尔晚期发生。通常进展缓慢,无典型症状,当治疗中断或者停止后是可逆的。持续用本品治疗,转氨酶升高也可能自然逆转。在所有使用本品的安慰剂对照试验中,治疗组6.2%的病人和安慰剂组2.9%病人出现显著血红蛋白降低(比基线值降低超过15%,且 <11 g/dL)。在125 和250 mg b.i.d.剂量治疗的肺动脉高压病人中,3%的病人血红蛋白显著减少,安慰剂对照组为1%。 观察到治疗组57%的病人和安慰剂组29%病人血红蛋白浓度至少下降1g/dL。血红蛋白降低至少1g/dL 的病人中,80%的病人血红蛋白减少出现在本品治疗的前6周。 治疗组68%病人和安慰剂组76%病人的血红蛋白浓度在治疗期间保持在正常范围。还不清楚血红蛋白变化的原因,但并没有出血、溶血或者骨髓毒性。 建议在治疗后的第一和第三个月以及随后每隔3 个月检查血红蛋白浓度。 体液潴留: 在安慰剂对照研究中,1611 名严重慢性心衰病人接受本品治疗,治疗期平均1.5 年。在研究中,发现以前肺动脉高压研究中没有观察到的新的安全性结果。由于慢性心衰恶化而导致早期入院率增加,本品和安慰剂组间的死亡率没有差异。在研究末期,本品和安慰剂组病人间的总体入院人数或者死亡率均没有差异。本品治疗的前4-8 周中观察到的入院率增加可能是由于体液潴留的结果。在试验中,下面这些症状表明体液潴留:早期体重增加、血红蛋白浓度降低和腿水肿发生率增加。 在肺动脉高压病人的安慰剂对照试验中,外周水肿和血红蛋白浓度降低,没有因临床恶化而很早入院的证据。 建议监测病人的体液潴留症状(例如体重增加)。建议在出现体液潴留时采用利尿剂治疗,或者增加正在使用的利尿剂剂量。建议在本品治疗前,对有体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。

  • 【禁忌症】

     以下病人禁用本品:
        • 对于本品任何组分过敏者;
        • 怀孕或者可能怀孕者,除非采取了充分的避孕措施。在动物中报道有胎儿畸形;
        • 中度或严重肝功能损害和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上限的3倍(ULN),尤其是总胆红素增加超过正常值上限的2倍;
        • 伴随使用A 者;
        • 伴随使用格列本脲者。

  • 【产品规格】

    125mg (以C27H29N5O6S计)

  • 【用法用量】

    本品初始剂量为一天2 次、每次62.5mg,持续4 周,随后增加至维持剂量 125mg,一天2 次。高于一天2 次、一次125mg 的剂量不会带来足以抵消肝脏损伤风险的益处。可在进食前或后,早、晚服用本品。

  • 【注意事项】

    如果病人系统收缩压低于85mm Hg,须慎用本品。 血液学变化: 用本品治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低(平均0.9 g/dL),可能是由于血液的稀释。多数在本品治疗开始的数周内观察到,治疗4-12 周后稳定,一般不需要输血。建议在开始治疗前、治疗后第1 个月和第3 个月检测血红蛋白浓度,随后每3 个月检查一次。如果出现血红蛋白显著降低,须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。 体液潴留: 严重慢性心脏衰竭的病人用本品治疗伴随住院率升高,因为在本品治疗的前4-8 周慢性心脏衰竭恶化,可能是体液潴留的结果。建议监测病人体液潴留的症状(例如体重增加)。出现症状后,建议开始用利尿剂或者增加正在使用利尿剂的剂量。建议在开始本品治疗前,对体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。 警告 肝功能: 波生坦伴随可逆性、剂量相关的天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)增加,在某些病例中还伴随有胆红素升高。肝酶升高通常在开始治疗前16 周内出现,然后在数天至9 周内恢复到治疗前水平,或者减少剂量或者停药后自动恢复。 在治疗前需检测肝脏转氨酶水平,随后最初12 个月内每个月检测一次,以后4个月一次。 先前存在肝脏损伤: 在以下病人中,中度或严重肝损伤和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上限的3 倍(ULN),尤其当总胆红素增加超过正常值上限2 倍,禁用本品。(见警告) 肝脏转氨酶升高病人的处理: ALT/AST 水平> 3 及≤5 ULN,治疗和监测的建议如下: 再做一次肝功能检验证实,如果证实,减少每日剂量或者停止治疗,至少每 2 周监测一次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到治疗前水平,考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。 ALT/AST 水平> 5 及≤8 ULN,治疗和监测的建议如下: 再做一次肝功能检验证实;如果证实,减少每日剂量或者停止治疗,至少每 2 周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平,考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。 ALT/AST 水平> 8 × ULN,治疗和监测的建议如下: 必需停止治疗,不考虑再使用波生坦。 在转氨酶升高,伴随有肝脏损伤的临床症状(例如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或者罕见嗜睡或疲劳)或者胆红素升高超过正常值上限水平2 倍时,治疗必需停止,不考虑使用波生坦。 再次治疗 仅当本品治疗的潜在益处高于风险,而且转氨酶位于正常值内,才考虑再次使用波生坦。本品以开始的剂量再次使用,转氨酶必须在再次使用后3 天内进行检测,过2 周后再检测,随后根据以上建议进行。