盐酸厄洛替尼片

国药准字J20090116

盐酸厄洛替尼片

上海罗氏制药有限公司

厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果得出。
对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。
两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂＋紫杉醇；或者吉西他滨＋顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

本品主要成份为盐酸厄洛替尼。
化学名称：
N-(3-乙炔)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐
化学结构式：
分子式：C22H23N3O4·HCl
分子量：429.90

作用机制厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体(EGFR)相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的性研究中尚未观察到癌前增生性病变。在一系列体外实验(细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变)和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。厄洛替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度(每日150mg的AUC)3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度(根据AUC)时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼(根据mg/㎡计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍)可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。家兔和大鼠中未观察到致畸作用。

安全性资料来自国外856例厄洛替尼单药治疗的癌症患者，308例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼与化疗同时治疗的患者。服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事件，包括致命的事件(参见【注意事项】警告-肺脏毒性和【用法用量】剂量调整)。非小细胞肺癌(NSCLC)在17个国家731例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了随机双盲安慰剂对照实验BR.21，患者按2:1的比例随机接受每日一次厄洛替尼150mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。不计原因最常见的不良反应是皮疹(75%)和腹泻(54%)。多为1度或2度，无需中断用药即可处理。厄洛替尼治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。在BR.21中，厄洛替尼治疗组有至少10%的患者发生不良事件，较安慰剂组高(≥3%)，NCI-CTC分级总结见表1。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。表1：BR.21研究中厄洛替尼组发生率较安慰剂组高(≥3%)且发生率≥10%的不良事件厄洛替尼 N=485 安慰剂 N=242 NCI-CTC分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度 药物不良反应名词 % % % % % % 有AE的总患者 99 40 22 96 36 22 感染和侵染 感染* 24 4 0 15 2 0 代谢和营养异常 食欲下降 52 8 1 38 5 <1 眼疾 结膜炎 12 <1 0 2 <1 0 干燥性角结膜炎 12 0 0 3 0 0 呼吸道、胸部和纵隔异常 呼吸困难 41 17 11 35 15 11 咳嗽 33 4 0 29 2 0 胃肠道异常 腹泻 54 6 <1 18 <1 0 恶心 33 3 0 24 2 0 呕吐 23 2 <1 19 2 0 口腔炎 17 <1 0 3 0 0 腹痛 11 2 <1 7 1 <1 皮肤和皮下组织异常 皮疹 75 8 <1 17 0 0 瘙痒 13 2.5～5.0倍正常上限)分别为4%和5.0～20.0倍正常上限)。肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗(参见【用法用量】剂量调整)。胰腺癌接受100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼+吉西他滨治疗组中，接受治疗患者3/4度皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10天和15天，各导致2%的患者进行减量治疗，不超过1%的患者停药。150mg组(23例)中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至减量或者停药更加频繁。关键研究PA.3中，100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗组至少10%的患者发生不良事件，不良反应发生率高于安慰剂+吉西他滨组(≥3%)，不良事件的NCI-CTC分级总结见表2。表中所列为申办者评估为厄洛替尼治疗相关的不良反应。表2：PA.3研究中100mg厄洛替尼+吉西他滨治疗组发生率≥10%且较安慰剂+吉西他滨治疗组高(≥3%)的不良事件厄洛替尼+吉西他滨1000mg/㎡IV，N=259 安慰剂+吉西他滨1000mg/㎡IV，N=256 NCI-CTC分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度 药物不良反应名词 % % % % % % 疲劳 73 14 2 70 13 2 皮疹 69 5 0 30 1 0 恶心 60 7 0 58 7 0 食欲下降 52 6 <1 52 5 <1 腹泻 48 5 <1 36 2 0 腹痛 46 9 <1 45 12 <1 呕吐 42 7 <1 41 4 <1 体重下降 39 2 0 29 <1 0 感染* 39 13 3 30 9 2 浮肿 37 3 <1 36 2 <1 发热 36 3 0 30 4 0 便秘 31 3 1 34 5 1 骨痛 25 4 <1 23 2 0 呼吸困难 24 5 <1 23 5 0 口腔粘膜炎 22 <1 0 12 0 0 肌痛 21 1 0 20 <1 0 抑郁 19 2 0 14 <1 0 消化不良 17 <1 0 13 <1 0 咳嗽 16 0 0 11 0 0 眩晕 15 <1 0 13 0 <1 头痛 15 <1 0 10 0 0 失眠 15 <1 0 16 <1 0 脱发 14 0 0 11 0 0 焦虑 13 1 0 11 <1 0 神经病变 13 1 <1 10 <1 0 肠胃胀气 13 0 0 9 <1 0 寒战 12 0 0 9 0 0 * 严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中10例患者发生深静脉血栓(发生率3.9%)。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生深静脉血栓(发生率1.2%)。3或4度血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼+吉西他滨组为11%，安慰剂+吉西他滨组为9%。厄洛替尼+吉西他滨组与安慰剂+吉西他滨组相比，3或4度血液学实验室毒性未见差异。在厄洛替尼+吉西他滨组中发生率在5%以下的严重不良事件(≥NCI-CTC3度)包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全(见【注意事项】警告)。接受厄洛替尼+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST和胆红素升高)。表3中列出了发生的NCI-CTC最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药(见【用法用量】剂量调整部分)。表3：胰腺癌治疗患者的肝功能检查异常(最严重NCI-CTC分级)：100mg组厄洛替尼+吉西他滨1000mg/㎡IV，N=259 安慰剂+吉西他滨1000mg/㎡IV，N=256 NCI-CTC分级 2度 3度 4度 2度 3度 4度 胆红素 17% 10% <1% 11% 10% 3% ALT31% 13% <1% 22% 9% 0% AST 24% 10% <1% 19% 9% 0% 其他的观察资料(基于所有的临床研究数据)安全性资料来自800多例至少接收一剂150mg厄洛替尼单药治疗的患者，以及300多例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗的患者。 以下的不良反应是在接受厄洛替尼150mg单药治疗或者厄洛替尼100mg或150mg与吉西联合治疗的患者中观察到的。以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级：非常常见(≥1/10);常见(≥1/100，<1/10);不常见(≥1/1,000，<1/100);罕见(≥1/10,000，<1/1000);非常罕见(<1/10,000)，包括单个报告。非常常见的不良反应见表1和表2 ，其他频率的不良反应分类总结如下。胃肠道异常：在NSCLC试验和胰腺癌的联合用药试验中报道了常见的消化道出血，一些与同时服用华法令或者非甾体类抗炎药物有关(参见【注意事项】国际标准化比升高和出血可能部分)。这些报道包括消化器官溃疡出血(胃炎、胃与十二指肠溃疡)、咯血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血(见【注意事项】)。肝功能异常：厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST、胆红素升高)，PA3研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒物。眼疾：角膜炎在厄洛替尼的临床试验中经常发生。结膜炎在胰腺癌的试验中经常发生。角膜溃疡非常罕见，为接受厄洛替尼治疗患者粘膜炎症的并发症。呼吸道、胸部和纵隔异常：厄洛替尼治疗NSCLC和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病(ILD)样事件包括死亡(见注意事项)。鼻衄在NSCLC和胰腺癌试验中均有报道。皮肤和皮下组织异常：皮肤干燥常见于胰腺癌的试验中。脱发常见于NSCLC的试验中。总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别(参见【注意事项】和【老年人用药】)。

对本品及成份过敏者禁用。

150mg*7T  

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家临床试验药理基地或三级甲等医院使用。
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。
剂量调整
患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见【注意事项】警告－肺脏毒性）。
腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。
如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。
同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。
治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停（参见【药代动力学】特殊人群－肝功能异常患者，【注意事项】肝功能异常患者和【不良反应】）。
 

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用。厄洛替尼可能存在临床上显著的药物相互作用。警告肺毒性因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC试验中(参见【临床试验】)，间质性肺病样事件的发生率(0.8%)在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中-联合吉西他滨(参见【临床试验】)，间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼+吉西他滨组为2.5%，在安慰剂+吉西他滨组为0.4%。所